第三个国产PD-1单抗正式获批
2019-05-31 佚名 医谷综合报道
今日（5月31日），根据国家药监局行政事项综合查询网站的更新，恒瑞医药自主研发的PD-1单抗注射用卡瑞利珠单抗的审批状态已经更新为“审批完毕-待制证”,这意味着，卡瑞利珠单抗（SHR-1210，商品名为艾立妥）正式在国内获批，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗，这也是第三个获批上市的国产PD-1单抗药物。
今日（5月31日），根据国家药监局行政事项综合查询网站的更新，恒瑞医药自主研发的PD-1单抗注射用卡瑞利珠单抗的审批状态已经更新为“审批完毕-待制证”，这意味着，卡瑞利珠单抗（SHR-1210，商品名为艾立妥）正式在国内获批，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗，这也是第三个获批上市的国产PD-1单抗药物。
图片来源：国家药监局行政事项综合查询
在去年召开的21届CSCO（中国临床肿瘤学会）年会上，恒瑞医药曾公布了一组卡瑞利珠单抗治疗复发难治的经典霍奇金淋巴瘤疗效的临床数据，该研究由北京大学肿瘤医院肿瘤内科主任、淋巴肿瘤科主任朱军和江苏省肿瘤医院院长冯继锋牵头开展，是一项开放、单臂、多中心II期研究，于2017年6月22日正式启动，研究共计纳入75例18岁以上的自体造血干细胞移植后或≥2 线全身化疗、不适合进行造血干细胞移植的复发或难治疗性cHL患者，给予卡瑞利珠单抗200mg/次q2w，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。
项研究的主要终点为基于2014 Lugano标准的由独立影像评估（IRC）的客观有效率（ORR），次要终点为由研究者判定的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性相关终点。
截止2018年3月18日（末例受试者入组后6个月），结果显示，卡瑞利珠单抗治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）中展现出积极的有效性和安全性，其中客观有效率达到84.8%，完全缓解率（CR）达到30.3%，研究期间可观察到患者靶病灶肿瘤负荷明显减少，研究者评价的ORR和CR率分别为80.3%和36.4%。
在安全性方面，卡瑞利珠单抗单药治疗复发/难治性cHL患者安全性良好，不良反应可耐受，不过，卡瑞利珠单抗在临床试验中引发的反应性毛细血管增生症（RCCEP）一直备受关注，因为这在其他PD-1抗体药物中并未出现。
对此，朱军曾表示：在临床试验过程当中，常常发现在用药的3-4周时，在患者颜面部、上肢、胸部等部位皮肤上，会出现小的毛细血管的增生。有60%-70%左右的患者，会出现不同程度的皮肤毛细血管增生症；主要发生在体表皮肤上，没有见到发生在内脏粘膜的，大概3-6个月，RCCEP会自己逐渐变小、变浅，直至消失。总体上，卡瑞利珠单抗的不良反应轻，不影响继续用药。
国家卫健委肝癌专家组组长，解放军东部战区总医院全军肿瘤中心主任秦叔逵指出：RCCEP的特点是与免疫药效相关的、仅在皮肤发生的、可控的且可自行恢复，在卡瑞利珠单抗的临床试验中，RCCEP主要发生在表皮，偶尔见于鼻黏膜、牙龈和眼睑外皮肤，无一例发生在支气管粘膜、和胃肠粘膜，曾经对47例用药的病人做过胃肠内窥镜检查，没有发现胃肠粘膜RCCEP。而继续用药，RCCEP会自行减轻或者消除，并且RCCEP的发生与抗肿瘤客观疗效具有密切的相关性，即有RCCEP的病人的往往疗效比较好，因此，有可能成为与疗效相关的生物标记。
广州中山大学附属肿瘤医院肺癌研究中心副主任张力补充道：RCCEP与”皮肤血管瘤“有着本质上的区别，RCCEP可能的发生机制与其它免疫检查点抑制剂引起的相关皮肤不良反应相似，均表现为皮肤局部的性状改变，众所周知，皮肤不良反应是免疫治疗中常见的不良反应，RCCEP的出现有可能成为客观疗效的”晴雨表“，因为卡瑞利珠单抗的疗效与RCCEP的发生成正相关，临床上出现RCCEP，可能是独特的皮肤免疫过度激活造成的，也可能与卡瑞利珠单抗和其他同类药物相比，与PD-1靶点的结合表位不同相关，RCCEP不会对用药产生影响，不会给患者留下明显瘢痕，更没有任何转化为皮肤癌的风险。
除了霍奇金淋巴瘤，以及已获批开展临床研究的晚期肝细胞癌，卡瑞利珠单抗目前还在开展其他多项适应症的临床试验研究，包括晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、纵膈原发弥漫大B细胞淋巴瘤、胃食管癌，探索的治疗方案包括了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、卡瑞利珠单抗联合化疗、地西他滨等联合用药方案等等。
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附另外四个已获批上市的PD-1单抗药物具体情况
Keytruda（帕博利珠单抗）
研发药企：默沙东
适应症：于2018年7月25日和2019年3月获得国家药监局批准，分别用于治疗一线治疗后疾病发生进展的局部晚期或转移性黑色素瘤患者，以及联合培美曲塞、顺铂一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。
价格：在中国大陆的零售价为17918元/100mg，对于50kg及以下患者，一年需要使用17次药物，费用约30万。
黑色素瘤慈善援助方案：对于低保患者，满足医学条件和相应的经济条件，中国初级卫生保健基金会可为其援助最多不超过24个月用量的Keytruda，也就是说低保患者可以免费使用；对于低收入患者（确认符合灾难性医疗支出的患者），满足医学条件和相应的经济条件，在自行使用3个疗程后，中国初级卫生保健基金会可为其援助3个疗程，后续患者每自行使用3个疗药物，基金会可继续为其援助3个疗程，累计时间不超过24个月。（Keytruda恶黑适应症2018年11月被纳入深圳医保，Keytruda肺癌适应症5月进入珠海补充医保）
肺癌援助方案：这是目前唯一一款针对肺癌一线免疫治疗的援助计划，符合Keytruda非鳞状非小细胞肺癌一线适应症，及符合项目申请经济条件的中国患者将按照以下方案进行援助：患者自行使用5个疗程的Keytruda，经基金会审核通过后，可为其援助5个疗程。后续患者每自行使用3个疗程的Keytruda），基金会可继续为其援助3个疗程。患者累计使用Keytruda用量最多不超过24个月。
Opdivo（纳武利尤单抗）
研发药企：百时美施贵宝
适应症：2018年6月15日获得国家药监局批准，用于二线治疗成人表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
价格：在中国大陆的定价为100mg/10ml 9260元，40mg/10ml 4591元，根据3mg/kg、每两周静脉注射一次，每次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml的给药方法，60kg体重的成人患者一次用药需花费18442元，一个月两次则需花费36884元（同样的情况在香港所需花费为58868元）。50kg体重的成人患者，100mg规格及40mg规格各一支，一次用药需花费13851元，一个月花费27702元。
慈善援助方案：援助对象为适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的大陆成人患者。具体而言分为低保患者和低收入患者，其中，低收入患者是指经指定医疗机构诊断符合医学标准的低收入群体患者，经中国癌症基金会项目办审核通过后，可按照项目要求和流程循环申请每个周期的援助药品，获得最多4个周期的药品援助，每个周期的援助方案为是指在连续接受6次欧狄沃？治疗后（单次欧狄沃？使用剂量为3mg/kg，每两周一次，需在3个月完成），经指定医师评估能够继续从欧狄沃治疗中获益未发生疾病进展，并无不可耐受副作用，经项目办审核通过后，可获得后续最多7次治疗的免费药品援助。
拓益（特瑞普利单抗）
研发药企：君实生物
适应症：2018年12月17日获得国家药监局有条件批准，用于治疗既往接受全身系统治疗失败后的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
价格：定价为7200元/240mg（支），合30元/mg，年治疗费用18.72万元。
慈善援助方案：北京白求恩公益基金会在全国发起“益路相伴——白求恩·拓益公益捐助项目”，为家庭困难或因病致贫而不能得到持续有效治疗的黑色素瘤患者提供药品援助，根据项目方案，符合条件的患者使用4个周期拓益后可获4个周期的药品援助。初步估算，如该计划可覆盖一年或更长治疗周期，患者实际一年用药负担约为93600元。（拓益5月进入珠海补充医保）
达伯舒（信迪利单抗）
研发药企：信达生物
适应症：2018年12月27日获得国家药监局批准上市，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。
价格：定价为为7838元/100mg（支）
慈善援助方案：有两个援助方案：其一是由第三方发起的“关爱·优”舒享新生会员项目，购买三个周期信迪利单抗后，将获得两个周期的产品。初步估算，经援助后，患者每个月的治疗费用约为1.39万，年治疗费用为16.7万左右；其二是中国医药创新促进会将携手信达生物制药（苏州）有限公司共同开展的“中国医药创新促进会达伯舒？患者援助项目”，符合条件的中国大陆低保和建档立卡贫困户患者，可以慈善免费用药。
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