综述：套细胞淋巴瘤的治疗进展

作者：陈永春；范磊；徐卫；李建勇

作者单位：南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院血液科

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有独特临床病理特征的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），占所有NHI的3%〜10%。MCL具有相对特征性的t（11；14）（q13；q32）遗传学异常和CCND1的过度表达。MCL好发于中老年人，中位发病年龄约60岁，男女比例为（2〜4） vs 1。MCL临床上常表现为淋巴结、骨髓、外周血和胃肠道等受累，临床病程多呈侵袭性，中位生存时间仅3〜5年，本文主要就近年来MCL的诊断进展进行综述。

一、年轻初诊MCL患者的治疗

近年来，联合利妥昔单抗的化疗方案证实可改善MCL患者的预后，中高剂量阿糖胞苷方案的使用和自体造血干细胞移植（ASCT）作为一线巩固治疗显著改善了MCL患者的生存。

Bernstein等在多中心的栻期临床研究证实利妥昔单抗联合HyperCVAD/R-MA方案可获得较高的反应率并延长缓解持续时间，该研究纳入中位年龄为57岁的初诊MCL患者，3年无进展生存（PFS）率、OS率分别为66%和81%，但39%的患者由于化疗相关毒性没有完成化疗，因此研究者推荐：小于65岁的年轻MCL患者采用R-HyperCVAD/R-MA。

此外，Hermine等报道在3个疗程R-CHOP序贯3个疗程R-DHAP与6个疗程的R-CHOP后ASCT的研究结果显示，联合大剂量阿糖胞苷的诱导治疗患者的中位治疗失败时间（88个月vs 46个月）及OS（未达到vs 83个月）得到显著的改善。

另外，年轻患者中使用ASCT作为一线巩固方案治疗MCL也取得了显著疗效，Dreyiing等将122例对CHOP样化疗有反应的患者，随机分配至全身放疗、大剂量阿糖胞苷联合ASCT组或是以干扰素-α（INF-α）进行维持治疗组，接受ASCT治疗组患者的PFS为39个月，3年OS率为83%；INF-a组PFS为17个月，3年OS率为77%。这项研究表明在年轻MCL患者中，早期采用ASCT较INF-α维持治疗患者的PFS得到显著改善，在随后的长期随访中，OS也显示出优越性。

二、老年初诊MCL患者的治疗

MCL患者中位发病年龄超过60岁，老年MCL常伴有潜在合并疾病和脏器功能减退，难以耐受高强度化疗和ASCT。欧洲MCL工作组研究560例老年、难以耐受高剂量化疗和ASCT的初诊MCL（中位年龄70岁）分别接受8周期的R-CHOP或6周期的R-FC作为诱导治疗，对治疗有反应的患者再随机行R或INF-α维持治疗直到疾病进展。结果显示R-FC组与R-CHOP组完全缓解（CR）率相似（40% vs 34%，P=0.10），但R-FC组疾病进展率增加（14% vs 5%），4年OS率较低（7% vs 62%，P=0.005），并且治疗相关毒副作用显著，故认为R-CHOP作为老年MCL诱导治疗方案优于R-FC；进一步分析发现R维持治疗可以显著降低疾病进展和死亡的风险，其4年PFS为58%，而INF-α维持组仅29%。对R-CHOP治疗有反应的患者中，R维持组与INF-α维持组的4年OS率分别为87%和63%（p=0.005）。该研究证实老年MCL患者使用R-CHOP作为诱导治疗方案并序贯R维持可以显著改善预后。

苯达莫司汀（B）联合免疫治疗对MCL有效。一项多中心临床研究显示，在94例MCL患者（中位年龄为70岁）随机对照研究BR与R-CHOP治疗，BR组与R-CHOP组比较，中位PFS延长（35个月vs 22个月，p=0.004），OS无明显差异，但是BR组中性粒细胞减少、感染、神经病变等毒性较少，因此在老年MCL患者中，BR作为一线治疗优于R-CHOP。此外，在老年MCL患者的初始治疗中加入硼替佐米可改善患者的预后。

在一项Ⅲ期临床试验中，487例初诊MCL（中位年龄66岁）随机接受6〜8周期VR-CAP（硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）或R-CHOP治疗，与R-CHOP组相较，VR-CAP组的中位PFS延长（24.7个月 vs 14.4个月，P<0.001），CR率提高（3% vs 42%），中位OS无显著差异但有改善的趋势（未达到 vs 56.3个月，HR=0.80，P=0.17），2组外周神经毒性的发生率类似。此外另一项栻期研究表明对于初诊老年MCL患者，采用来那度胺联合利妥昔单抗（R2）的无化疗方案，该研究在诱导阶段，来那度胺从20 mg递增到25 mg，共12周期，R 375 mg/m2在第1周期中，每周1次，其后每隔一周期1次，共9次，并且采用来那度胺联合利妥昔单抗的维持治疗直到疾病进展，该研究纳入38例患者（中位年龄65岁），总有效率（ORR）为84.2%，CR率为52.6%，2年PFS率为83.9%，中位起效时间为2.8个月，中位达CR时间为11个月，提示对于老年MCL患者R2方案疗效显著且毒副作用可控。

三、复发/难治MCL的治疗

1、蛋白酶体抑制剂

硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，可选择性抑制蛋白酶体的活性，从而抑制肿瘤细胞的生长并诱导其凋亡。在多中心的PINNACLE栻期临床研究中，55例复发/难治的患者接受硼替佐米治疗，ORR为33%，中位疾病进展时间（TTP）为6.7个月，中位OS为2年，而对硼替佐米治疗有反应的患者，其中位TTP达12个月，中位OS达35.4个月。这项多中心的研究确定了单药硼替佐米在治疗复发/难治MCL的重要作用 .

2、免疫调节剂

来那度胺作为二代免疫调节剂，除直接作用于肿瘤细胞外还可通过抑制血管新生、激活自然杀伤细胞及T细胞同时阻断淋巴瘤细胞与微环境的联系，从而能抑制MCL细胞增殖。Goy等将来那度胺单药用于接受硼替佐米治疗失败后的复发/难治MCL患者，结果显示ORR为28%，中位的治疗反应持续时间达16.6个月，表明在接受硼替佐米治疗失败后的复发/难治MCL单药使用来那度胺仍有效。此外，来那度胺联合地塞米松、来那度胺联合利妥昔单抗治疗复发/难治MCL均可进一步提高疗效。

3、BCR信号通路的靶向制剂

依鲁替尼是Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可通过抑制B细胞受体（BCR）信号通路中下游的BTK活性，进而抑制MCL细胞增殖诱导凋亡。在一项2期的临床研究中，，11例复发/难治MCL患者单药依鲁替尼治疗，ORR为68%，CR率为21%，中位PFS达13.9个月，表明依鲁替尼可显著改善MCL患者的预后。目前依鲁替尼联合免疫化疗的临床研究已经逐步开展，包括BTK+R-CHOP、BTK+来那度胺等。此外，其他作用于BCR通路的新药如PI3K抑制剂CAL-101也在临床研究中显示对MCL的良好疗效，在一项I/Ⅱ期的临床研究中，给予复发/难治的NHL患者单药CAL-101治疗，ORR可以达到62%，但是目前尚无长期生存的数据。BCR通路抑制剂作为新型药物在治疗复发/难治的MCL患者中显示出卓越疗效，有可能成为未来治疗MCL的重要药物。

4、造血干细胞移植

清髓性基因造血干细胞移植（allo-HSCT）由于治疗相关毒性大及早期非复发病死率高，加之MCL患者中位年龄超过60岁，其临床应用受到限制。而目前减低强度预处理（RIC）allo-HSCT在保留移植物抗淋巴瘤效应的同时显著降低移植毒性及病死率，使其应用更为广泛。近期一项多中心的回顾性研究纳入202例难治性MCL患者，其中有74例接受清髓性aHo-HSCT，128例接受RIC-allo-HSCT，中位随访35个月发现，2组的非复发死亡率（7% vs 43%，P=0.68）、疾病复发或进展率（3% vs 32%，P=0.89）、PFS（20% vs 25%，P=0.53）及OS（25% vs 30%，P=0.45）均差异无统计学意义，该研究表明难治性MCL接受allo-HSCT，预处理方案的强度并不会影响移植的疗效，约25%的难治MCL通过allo-HSCT可以达到长期缓解。

四、总结

MCL是一种高度异质性、组织学形态多样的B细胞肿瘤，具有相对特征性的t（11；14）（q13；q32）遗传学异常，在小部分CCND1阴性的MCL中可能存在CCND2易位或过表达，细胞核SOX11的表达增加可以有助于鉴别诊断。MIPI、Ki-67、CDKN2A、TP53基因缺失及CCND1突变等新型分子指标可以完善MCL的预后评估。

利妥昔单抗、中高剂量阿糖胞苷和一线ASCT使年轻MCL患者预后得到较大提高，对于老年患者，采用新型药物联合低强度化疗诱导棳并且序贯利妥昔单抗维持治疗可以显著提高患者生存。对于复发难治MCL患者包括BCR通路抑制剂在内的多种新型药物疗效显著，RIC-allo-HSCT的出现也使移植死亡率进一步下降，患者获得治愈可能。