Science：癌症免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体需要强大的免疫反应来对抗感染，但免疫系统也必须控制这种反应的强度，以免对健康组织造成伤害。在过去10年里，美国科学家Randolph Noelle博士团队已经发现了许多被免疫系统用来“缓和”免疫反应的分子。不过，尽管这些被称为“负性检查点调节因子”的分子通常是有益的，能够通过调节T细胞对自身抗原的免疫反应来限制自身免疫的发展，但它们也会像“刹车”一样限制免疫系统对癌细胞的攻击。VISTA就是这类负性检查点调节因子中的一种, 在癌症免疫抑制中起着关键作用。

VISTA全称为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被发现的其它在活化的T淋巴细胞上表达的负性检查点调节因子不同，VISTA是一种在naïve T淋巴细胞上表达的抑制性受体。先前已有证据表明，敲除VISTA基因会大大上调T细胞介导的抗肿瘤免疫力。

在1月17日最新发表于Science杂志上的一项研究中，Noelle博士团队进一步调查了VISTA在维持naïve T细胞沉默和耐受方面的功能[1]。

研究发现，VISTA的基因缺失会导致naïve T细胞亚群的重新分布：沉默（不活动）亚群显著减少，记忆样激活T细胞亚群增加。在缺乏固有VISTA表达的情况下，naïve T细胞在表观遗传和转录水平表现为会对T细胞受体和细胞因子刺激产生更强的响应。VISTA基因缺失或用抗体阻断VISTA会导致抗原特异性T细胞显著扩增以及耐受性降低。不过，在炎症条件下，VISTA在抗原特异性T细胞上的表达降低，其限制 naïve T细胞响应的能力会消失。研究者们认为，这些发现表明，VISTA是naïve T细胞一个独特的负性检查点受体。

Noelle博士表示，VISTA可能是调节癌症和自身免疫性疾病中免疫反应一个有价值的靶点。就像其它负性检查点调节因子一样，在癌症中阻断VISTA可能会增强宿主产生抗肿瘤特异性免疫反应的能力。

事实上，目前，已有靶向VISTA的药物进入临床研究阶段，如CA-170。

CA-170是一款选择性靶向PD-L1和VISTA的口服小分子双重拮抗剂。根据其开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具有相似的结构，两者都是T细胞功能的有效抑制因子。先前已有动物研究表明，PD-1/PD-L1相互作用以及VISTA的联合阻断可改善某些肿瘤模型中的抗肿瘤反应[2]。临床前数据显示，CA-170在多种肿瘤模型中表现出了类似PD-1或VISTA抗体的抗肿瘤作用，且毒理学研究证明其是安全的。

2月6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机研究，在约240例非鳞状非小细胞肺癌(nsNSCLC)患者中评估CA-170联合放化疗的疗效。去年，Aurigene曾在EMSO上发表CA-170治疗多种类型肿瘤（包括nsNSCLC）患者的IIa期“篮子研究”的临床数据。研究结果显示，与各种PD -1/PD-L1抗体相比，CA-170在nsNSCLC患者中显示出了良好的安全性和有效性。数据支持CA-170有可能成为nsNSCLC的治疗选择。

除了小分子CA-170，Curis还在今年1月从ImmuNext公司获得了开发和商业化用于癌症治疗的VISTA抗体的独家全球权利，包括ImmuNext的领先化合物CI-8993（先前为JNJ-61610588）——一款处于临床阶段的VISTA单抗。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作开发。2016年，Janssen启动了CI-8993的临床研究，在Ia期试验中评估其治疗晚期实体瘤的安全性、药代动力学和药效学。研究招募了12例患者，其中1例患者出现了与细胞因子释放综合征相关的剂量限制副作用。之后，Janssen选择结束研究，ImmuNext重新获得了对CI-8993的控制权。根据最新的协议，Curis计划在2020年重新启动CI-8993的Ia/Ib期研究。

VISTA也被称为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3月由Noelle博士团队发现。发表于Journal of Experimental Medicine杂志上的论文揭示，VISTA是负调节T细胞反应的一种新型免疫调节分子，可能在自身免疫的发展以及癌症免疫监视中发挥着作用[3]。同年7月，耶鲁大学陈列平教授团队在The Journal of Immunology杂志上发表的一项研究称，他们发现了PD-1H（之后被证实也就是VISTA），且证实，PD-1H在小鼠多种组织（包括脾脏、心脏、大脑、肺、肌肉、肾脏、睾丸等）中以及造血细胞表面广泛表达[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）相关的研究发表。两三年前，思坦维在开发PD-1抗体的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫调节分子，并启动相关抗体的研发。然而，由于先前一直未鉴定出VISTA（PD-1H）的配体或受体，针对该靶点的药物研发工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学家们报道了一些相关进展。例如，2018年9月，来自R&D Systems公司的研究人员率先报道了VISTA（PD-1H）的配体——VSIG‐3，且证实VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路抑制人类T细胞功能[5]。而2019年10月，来自BMS的团队在一篇Nature论文中揭示，VISTA（PD-1H）在酸性pH条件下（如肿瘤微环境中一样）选择性地参与和抑制T细胞，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)残基介导其与粘附和共抑制受体（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择素糖蛋白配体-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。研究还证实，在酸性环境下选择性阻断VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互作用的抗体足以在体内逆转VISTA介导的免疫抑制[6]。

除了这些发现，陈列平教授及其合作者今年1月在PNAS杂志上发表了一项重要成果，揭示了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构（分辨率1.9 Å），并重点研究了VISTA(PD-1H)特征结构对其功能的贡献，这些发现对以后的药物研发具有重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该会越来越受关注，且是一个有意思的靶点。前期研究显示，靶向VISTA（PD-1H）的抗体结合位点不同可能会带来完全相反的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）抑制免疫反应，另一种是抑制VISTA（PD-1H）激活免疫反应。对VISTA（PD-1H）配体或受体的认识越来越清晰将有利于后续的药物研发。究竟该靶点最终能不能成药，要取决于能否筛选出“合适的抗体”。尽管目前这一领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）抗体既有治疗自身免疫性疾病的潜力（补充：陈列平教授团队2019年12月发表在Science Translational Medicine上的一篇研究发现，给红斑狼疮模型小鼠注射PD-1H激动性抗体后，小鼠不仅发病时间延迟，皮肤疾病也得以缓和[8]），也有抗肿瘤的希望，因此，是一个值得继续探索和跟进的靶点。

相关论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（来源：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（来源：Science）

3# 涎腺腺样囊性癌中cyclin+D1、p27、Ki67表达的研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（来源：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（来源：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（来源：ImmuNext）

7# 陈列平团队连发两文报道PD-1H免疫抑制通路在自身免疫病中的作用