LANCET ONCOL:《柳叶刀》子刊公布FLOT4总生存结果：局部晚期胃或胃食管交界部腺癌围术期化疗FLOT优于ECF/ECX
2019-04-20 Lisa 肿瘤资讯
MAGIC研究证实，相比于单纯手术，围术期化疗可以显着改善胃或胃食管交界部腺癌患者的总生存（OS）。但目前关于围术期化疗方案的选择，仍有待进一步探索，以期提高疗效。近期发布在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）杂志的一项Ⅱ~Ⅲ期FLOT4研究，在局部晚期胃腺癌或胃食管交界部腺癌患者中评估了围术期FLOT方案与ECF/ECX方案。 研究背景 胃癌和胃食管交界部腺癌的
MAGIC研究证实，相比于单纯手术，围术期化疗可以显着改善胃或胃食管交界部腺癌患者的总生存（OS）。但目前关于围术期化疗方案的选择，仍有待进一步探索，以期提高疗效。近期发布在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）杂志的一项Ⅱ~Ⅲ期FLOT4研究，在局部晚期胃腺癌或胃食管交界部腺癌患者中评估了围术期FLOT方案与ECF/ECX方案。
研究背景
胃癌和胃食管交界部腺癌的预后较差。相比于单纯手术，联合一些系统性治疗方案，如围术期化疗或辅助/新辅助放化疗可以改善患者的预后。第一项最大样本量、证实围术期化疗有效的研究是MAGIC研究。这一研究入组了503例局部晚期、可切除的胃食管腺癌，随机分配在术前和术后接受3个周期的表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶化疗或单纯手术。结果显示，相比于单纯手术，化疗组显示出显着的OS改善，5年OS率分别为36%和23%。尽管目前取得了一些进展，但胃或胃食管交界部腺癌的预后仍有待改善，后续虽然进行了很多探索，但均以失败告终。
多西他赛在转移性患者中，无论是一线[多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶（DCF）方案，q3w]还是二线（多西他赛单药）治疗，均显示出一定疗效。然而，DCF方案毒性较大，这就促使研究者去开发改良方案，如采用奥沙利铂替代顺铂，并采用q2w模式以减少毒性。在一些Ⅱ期研究中，研究者在转移性或局部晚期胃和胃食管交界部腺癌中评估了FLOT方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛），结果显示FLOT方案较DCF方案耐受性更好，且在局部晚期可切除患者中，相比于其他方案，如蒽环类为基础的三药方案，可以取得更好的肿瘤缓解。因此研究者在随机Ⅱ~Ⅲ期研究中进一步评估FLOT方案，对比围术期表柔比星和顺铂联合氟尿嘧啶或卡培他滨（ECF/ECX）与围术期FLOT方案。Ⅱ期研究的结果（最初300例入组人群）于2017年发布，显示FLOT方案在病理完全缓解率上优于ECF/ECX方案（15% vs 6%；P=0.02）。此次报道Ⅲ期研究部分扩展人群的OS。
研究方法
FLOT4-AIO研究是一项研究者发起的多中心、随机、开放的对照研究。研究入组了组织学确诊的胃腺癌或胃食管交界部腺癌，临床分期胃cT2和/或较高的淋巴结分期cN+，未合并远处转移。患者按1∶1随机分配至手术切除联合围术期ECF/ECX方案或联合围术期FLOT方案。分层因素包括：ECOG PS评分（0~1 vs 2），原发肿瘤位置（胃食管交界部Ⅰ型 vs 胃食管交界部Ⅱ/Ⅲ型 vs 胃癌），年龄（<60岁 vs 60~69岁 vs ≥70岁），可疑淋巴结受累（N+ vs N-）。ECF/ECX方案组患者，分别在术前和术后接受3个周期的ECF/ECX方案，q3w；FLOT方案组患者，分别在术前术后接受4个周期的FLOT方案，q2w；计划在术前化疗后4周进行手术。Ⅱ期研究的主要终点为病理完全缓解率；Ⅲ期研究的主要终点最初为PFS，后在独立科学委员会的建议下改为OS。
研究结果
II期研究的结果既往已经发表，此次主要报告Ⅲ期研究结果。2010年8月8日—2015年2月10日，共716例患者参与随机分组。最后1例患者完成随访的时间为2017年3月7日。两组患者的基线特征均衡。ECF/ECX组和FLOT组分别有147例（41%）和139例（39%）患者在基线进行了诊断性的腹腔镜检查。分配至ECF/ECX组的360例患者，353例（98%）开始了化疗；FLOT组的356例患者，352例（99%）开始了化疗。两组分别有326例（91%）和320例（90%）完成了既定周期的术前化疗；186例（52%）和213例（60%）开始了术后化疗。剂量延迟>7天的患者，ECF/ECX组和FLOT组分别为2%和3%。停止化疗的最常见原因为疾病进展、未见疗效或早期死亡。
ECF/ECX组和FLOT组接受手术的患者比例相当，分别为95%和97%，但FLOT组有更高比例的患者接受了肿瘤切除（94% vs 87%，P=0.001），见表1。从开始化疗到手术的中位时间，ECF/ECX组和FLOT组分别为13.1周和11.1周。术后病理评估分别在各个研究中心进行，虽然基线时两组cT和cN分期的患者相似，但术后比例中，FLOT组患者ypT1肿瘤比例较ECF/ECX组显着更高，分别为25%和15%（P=0.0008）；此外，ypT0肿瘤比例，FLOT组也显着更高，分别为49%和41%（P=0.025）。在意向性治疗人群中，FLOT组相比于ECF/ECX组有更高比例的患者获R0切除（85% vs 78%，P=0.0162）。
主要研究终点OS对比，ECF/ECX组和FLOT组的中位OS分别为35个月和50个月（HR=0.77，P=0.012；图1A）。预计的2年、3年和5年OS率，ECF/ECX组分别为59%、48%、36%；而FLOT组分别为68%、57%和45%。中位无病生存（DFS）分析，ECF/ECX组和FLOT组分别为18个月和30个月 (HR=0.75，P=0.0036；图1B)。根据患者基线特征进行OS亚组分析，显示FLOT的治疗优势组各个亚组中一致，尤其是与年龄、解剖部位、组织学类型和临床分期相关的变量（图2）。
化疗相关的毒副作用分析在安全性人群中进行，两组分别为354例。ECF/ECX组对比FLOT组，3~4级恶心、呕吐、血小板事件和贫血的发生率显着更高；而FLOT组3~4级感染、中性粒细胞减少、腹泻和外周神经毒性的发生率更高。两组与治疗相关的严重不良事件发生率相似，均为27%。术后并发症发生率在手术患者中评估，ECF/ECX组和FLOT组发生率相似，分别为50%和51%。
研究结论
这一研究显示，在胃腺癌或胃食管交界部腺癌中，围术期FLOT方案较ECF或ECX方案显着改善OS。此外，FLOT方案还可以显着改善其他临床有意义的终点，如可切除性和DFS。
原始出处：
Al-Batran S E， Homann N， Pauligk C， et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin， oxaliplatin， and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced， resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4)： a randomised， phase 2/3 trial [J/OL]. Lancet Oncology， 2019. http：//dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32557-1.
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