中山大学苏士成团队发表环状RNA在炎症和癌症中失调的综述

新出现的证据表明，共价闭合单链环状RNA的产生不是剪接错误，而是一个具有独特生物发生和转换的调节过程。环状RNA以细胞类型和组织特异性的方式表达，通常定位于特定的亚细胞区域或细胞器发挥功能。环状RNA从出生到死亡的失调与多种疾病的发病和进展有关。

近期，中山大学苏士成团队在Fundamental Research 在线发表题为“Dysregulation of circular RNAs in inflammation and cancers”的综述，该综述概述了异常环状RNA的生物发生、亚细胞定位和降解如何与疾病进展相关，重点是炎症和癌症。该综述还讨论了针对这些疾病相关环状RNA的潜在治疗策略和障碍。

2024年5月30日，中山大学苏士成团队在Cancer Cell 在线发表题为“Tumor cells impair immunological synapse formation via central nervous system-enriched metabolite”的研究论文，该研究分析了接受曲妥珠单抗和抗PD- L1抗体治疗的HER2⁺ 乳腺癌患者肿瘤的多组学数据，发现CNS富集的N-乙酰转移酶8样(NAT8L)及其代谢物N -乙酰天冬氨酸(NAA)在耐药肿瘤中过表达。在中枢神经系统中，NAA在脑部炎症时被释放。NAT8L通过NAA抑制自然杀伤细胞(NK)和CD8⁺ T细胞的细胞毒性，从而减轻脑炎症，损害抗肿瘤免疫。NAA通过促进PCAF诱导的lamin A- k542乙酰化，从而破坏免疫突触的形成，从而抑制lamin A与SUN2之间的整合，并损害裂解颗粒的极化。总之，该研究发现肿瘤细胞通过模仿中枢神经系统的抗炎机制来逃避抗肿瘤免疫，NAT8L是增强抗癌药物疗效的潜在靶点。

近年来的研究表明，非编码RNA或非规范编码RNA在疾病的发病和进展中发挥着重要作用。其中，环状RNA在几十年前还是一个谜，近年来得到了很好的研究。环状RNA最显著的特征是共价闭环结构，缺少5 '和3 '端。一类环状RNA (circRNAs)主要由前体信使RNA (pre-mRNA)外显子的反剪接产生。最近的研究表明，外显子的反向剪接由外显子两侧的内含子互补序列调控，并由RNA结合蛋白促进，如与这些元件结合的核因子90 (NF90)和NF110。或者，内含子分支体的一个子集可以脱离脱支并保留共价封闭结构，形成环状内含子RNA (ciRNAs)；而另一些则是通过尚未定义的生物发生途径从线粒体基因组产生的，如SCAR、mc-COX2和mecciRNAs。

环状RNA具有共价封闭结构，可抵抗线性RNA衰变机制，因此通常比线性RNA更稳定。然而，新的研究表明，环状RNA可以调节不同的生物过程，其异常表达与自然免疫、代谢性炎症、神经紊乱、肿瘤等生理病理过程有关。重要的是，一些外显子反向剪接衍生的环状RNA已被发现在多种生命活动中发挥重要作用，并在疾病的诊断和治疗方面显示出潜在的应用前景。因此，了解circRNA的生物发生、代谢和功能的本质，对于充分认识其功能和潜在应用具有重要意义。

环状RNA从生物发生到降解（图源自Fundamental Research ）

先前的研究发现，circRNAs在不同的器官和组织中具有不同的表达谱，表明circRNAs以细胞类型特异性或组织特异性的方式表达。此外，最近的一些研究已经在细胞核和线粒体中发现了环状RNA，这意味着它们也可以以细胞器特异性的方式表达。位于细胞质中的circRNAs可以发挥“miRNA诱饵”的作用，调控miRNA靶向基因的表达水平。此外，circRNA还具有“蛋白诱饵”的功能。最近的研究也表明circRNA可以翻译成蛋白质。在细胞核中，一些内含子保留的环状RNA参与基因表达。线粒体环状RNA SCAR可以调节mROS的输出并维持代谢稳态。这些研究表明，环状RNA的细胞器和亚细胞位置对其生物学功能至关重要。环状RNA亚细胞位置的失调可能导致细胞代谢不平衡。

该综述讨论了与环状RNA的生物发生、降解和亚细胞定位失调相关的疾病的最新发现。该综述还总结了目前对与环状RNA生物学相关的治疗策略的理解。

参考消息：

https://doi.org/10.1016/j.fmre.2023.04.019