分子诊断专家韩健：叫停基因测序的是与非

最近两周在国内，听到议论最多的就是有关国家卫生计生委发通知叫停基因检测技术的临床应用的事。

有关高通量测序产前诊断，我已经讨论过不少（参见作者新浪博客。编者注）。可是对卫计委的突然叫停，还是有些感受值得和大家分享。

首先，我认为叫停是对的。既然国家有相关法律，就要按照法律程序办：公司应该按照程序报批产品。看上去这是一个很突然的决定，其实也是必然。卫计委也是无奈，他们多次交涉相关公司，两三年来一直被顶着。如果不管，一旦出事，责任就首先在国家机构。

叫停不是说方法不科学，叫停是说一些公司的做法令人担忧，存在风险。按照卫计委的解释，高通量测序的仪器，试剂，软件，都没有经过临床验证，所以叫停。

下图是我以前介绍过的美国Sequenom公司技术总监演讲的一个幻灯片：

无创产前诊断的最大问题就是母血中胎儿DNA含量小（平均13%）而且变化范围宽（2%~35%）。就是说，有的孕妇血中胎儿DNA比较多，有的则很少。这就给实际操作带来一个很棘手的问题：如何能准确定量分析每个孕妇血清中胎儿DNA的含量？

有关技术问题，我建议大家去读读无创产前诊断技术的开拓者，香港中文大学的Dennis Lo的有关综述。据他介绍，如果母血中胎儿DNA占游离DNA总数的10%，那么，多一条21号染色体所带来的“多余”信号仅仅是胎儿DNA的5%。这么小幅度的增加需要非常精确的定量方法才能检测到。美国最先做无创产前诊断的公司，也是和Dennis合作的公司，Sequenom，有独特的定量方法，通过检测甲基化DNA在母血中的比例来矫正实验误差。

国内公司是如何定量的？更让我担心的是，因为竞争激烈，国内公司提供无创产前诊断的费用都远远低于国外的价格。因为Illumina公司提供的试剂价格是一定的，所以利润空间有限。能把价格降低得这么低，就需要把许多病人标本合并起来一起测序（pooling), 一次测序混合的标本越多，平均价格就越便宜。国外也pool，但是pool的大小需要严格临床验证。pool得越狠，检测那5%DNA增幅的敏感性也就越低，假阴性的几率就越大。所以，在技术上，国内和国外比已经走样了，也就更需要通过严格的临床验证来证明这是切实可行的。

卫计委的这个叫停通知，让我们联想到九十年代初叫停PCR的有关规定。当时叫停PCR诊断也是因为该技术被滥用，扩增产物污染普遍，假阳性结果到处可见，卫生部不得不叫停整顿。

可是，是否有人想过，当初叫停PCR和今天叫停基因测序给中国生物医疗产业带来了什么负面影响？当初叫停PCR是否因为没有及时诊断增加了社会肝炎患者的总数？叫停PCR是否使得许多在生物技术行业创业的公司失去了进入国际市场的机会？叫停唐氏无创产前诊断是否会增加患儿出生率？尽快准入对科学和社会都有好处。

所以，虽然我赞成卫计委有关叫停的规定，但是我更希望卫计委能网开一面，让新技术、新产品有更多的机会进入临床实践。卫计委声称有“快速通道”，可是，无论是非典，还是禽流感，都证明那个“快速通道”实际上操作起来很难，人为因素太多，不够透明。

一个现成的机制就是美国行之有效的CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments)。 CLIA不归FDA管，而是另外一个政府机构CMS(The Centers for Medicare & Medicaid Services)管，负责管理近25万个实验室。FDA管公司生产出来的产品，而CMS则管实验室服务。只要是有CLIA执照的实验室，他们自己研发的制剂、技术等也可以合法进入临床，合理收费。

不过，最近FDA也多次声称要介入管理CLIA实验室，因为以前没有快递业务，实验室服务范围有限，所以风险有限。一旦出事，影响不大。可是现在有了快递业务，一个实验室的服务对象可以覆盖全国，所以相应的风险也增加了，和公司的产品不相上下。

可是，如果没有CLIA实验室机制，新技术只有通过了FDA才能进入临床，那很可能美国也不会成为医疗诊断行业的创新领导者。美国有4个提供无创产前诊断的公司，没有一个是FDA批准的，都是CLIA。

中国应该借鉴美国CLIA机制，叫停产品，启动服务。这样即能控制风险，也能加速新技术的临床应用。开放类似CLIA的实验室管理机制，会吸引大量社会资金，提高医疗质量和效率。但愿两会期间有代表提出相关议案。

精彩互动（摘自新浪微博）：

@求导：叫停产品，开放服务。服务要由行政监督，医生与科学家组成委员会来判断准确性。眼看各种皮包公司雨后春笋般冒出来号称可以基因测序预测健康与智商及各种疾病，还有有钱不赚非君子的测序公司们也忍不住要出自闭症诊断测序的时候，再不叫停就要出大乱子了！

@AfterToday：技术符合监管的要求是对的。但“如何能准确地分析每个孕妇血清中胎儿DNA的含量？”为最大难题，韩博士，怎么感觉您完全外行呀，哎，多看看文献吧。说说政策没人知道您不懂。sequenom不pool样本？

@生物技术创新创业-韩健 回复 @AfterToday 对博文 【卫计委叫停基因测序的是与非】的评论： "Sequenom当然pool, 不过没有pool得那么狠。我是外行？唐氏筛查我不是专家，是家专，两代人的努力。你自己多看看文献吧。"

@AfterToday：嗯，血清筛查您是家专，拿酶连和时间分辨竞争，勇气可嘉。诚然，在没有法规的时候，总有人会不择手段，国内需要的是标准和监管。但不能因为叫停就说国内有种种“乱象”。您看到乱象了？凭什么说国内混得狠？有数据？有观察？

@生物技术创新创业-韩健 回复 @AfterToday 对博文 【卫计委叫停基因测序的是与非】的评论： "我并没有说国内有乱象。只是说叫停有理。没有乱象更好，按照规章制度报批，有何不妥？我更希望借机另开进入市场的机制，让CLIA机制在国内启动。"

@AfterToday：质疑您说的最大难题是如何准确测定胎儿DNA含量；您回答您是筛查家专，说国内比sequenom混得狠；质疑您如何知道国内混得狠；绕回去又说原文中的CLIA……您是专家！

@Whale-T：“通知”里面有个第四条。

@聂超Nick：就事论事，韩老师说的有道理。

@生命de工程师：CLIA认证对于研发和生产是非常适合的。

作者简介：韩健，美国HudsonAlpha研究院研究员。从事分子鉴别诊断平台技术的开发和免疫组库基础科研。