JAMA：血脂管理仅仅是胆固醇和甘油三酯？

随着新兴证据的不断涌现，在血脂管理中，除了人们熟悉的胆固醇和甘油三酯，另一个指标——载脂蛋白B100（apoB）也开始受到更多重视。这是为什么呢？

在《美国医学会杂志》（JAMA）最新发表的文章中，来自剑桥大学（University of Cambridge）、阿姆斯特丹大学（University of Amsterdam）和米兰大学（University of Milan）的三位专家阐述了关于脂质、脂蛋白与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的最新认识，以及对血脂管理临床实践的影响。

截图来源：JAMA

脂质和脂蛋白的动态转运与ASCVD

要理解这两种成分对疾病的影响，就要谈到两种成分的动态关联。

血脂检查中常看的指标，胆固醇和甘油三酯，都是脂质的主要类型。在人体的血液中，转运脂质的则是脂蛋白。换言之，这些脂质是作为“乘客”，搭上了“脂蛋白”的车，而且一路上也可能会上下车。在这个过程中，肝脏则像一个“中央车站”。

对于高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL），这一点是相似的。不过相较于LDL将脂质带到外周组织中，HDL更多是对胆固醇的反向转运，也就是不断将胆固醇从外周组织运输到肝脏。

▲脂质运输系统示意图。蓝车为HDL，绿车为LDL，胆固醇、甘油三酯等脂质都是这些“列车”上的“乘客”。HDL和LDL“列车”上的脂质“乘客”还会相互交换

对于LDL来说，最初从肝脏中被分泌到血液中时，还是极低密度脂蛋白（VLDL），组成包括胆固醇、甘油三酯和一个载脂蛋白B100分子（apoB）。

接着，在脂蛋白脂肪酶的作用下，甘油三酯会被迅速移除（“下车”），用于提供热量或储备热量来源。随着甘油三酯的移除，脂蛋白又变成了VLDL残留颗粒。大多数甘油三酯都移除后，脂蛋白变得更稠密，这才成为了低密度脂蛋白（LDL）。

不难看出，无论是VLDL，VLDL残留颗粒，还是LDL，其实是apoB脂蛋白在血液循环中的不同阶段，主要差别在于其携带脂质含量的变化。

从VLDL到LDL的变化过程通常需要6个小时，而LDL会在血液中循环约48小时，因此apoB脂蛋白近90%的时间都以LDL的形式存在。LDL最终又会通过肝细胞上的LDL受体从血液中进入肝脏。

然而，无论脂质含量如何，在任何时候，只要直径小于70nm，apoB脂蛋白都可以穿过内皮屏障。在这个过程中，大多apoB脂蛋白会通过淋巴系统重新进入到血液循环中，而一部分也可能就此被“困”在动脉壁中。一旦“困”住，apoB脂蛋白释放的胆固醇就可能会引起或加速动脉粥样硬化斑块的形成。日积月累，这会导致动脉粥样硬化斑块逐渐增大。

胆固醇和甘油三酯不是完美的指标

基于上述脂质、apoB脂蛋白引起ASCVD的动态过程，不难理解，降脂治疗的目标是减少可能被困在动脉壁中的apoB脂蛋白的总数。

由于每个apoB脂蛋白都含有一个apoB颗粒，因此，理论上测量apoB颗粒就可以直接反映apoB脂蛋白。

然而，现行测量指标更多的是对apoB脂蛋白的估计值。

通常的血脂检测，测的是LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）和甘油三酯。LDL-C是apoB脂蛋白在LDL阶段某个时刻所携带的胆固醇，是一个“静态”的值，相对于动态代谢过程，LDL-C并不等同于LDL形式的apoB脂蛋白，而是一个估计值。相似地，甘油三酯也是对VLDL和VLDL残留颗粒（富含甘油三酯的apoB脂蛋白）的估计值。

基于对LDL-C和甘油三酯的测量，可以估算出所有apoB脂蛋白所携带的总胆固醇（即非HDL-C），也是对血液中的apoB颗粒总数的估算。

JAMA文章作者团队指出，这种间接估算apoB脂蛋白总量的做法，可能会混淆脂质和脂蛋白在ASCVD发生发展中的作用，进而也会影响对降脂疗法的评估。

那么，apoB能反映降脂疗法的临床获益吗？

近年来的数据表明，比起apoB颗粒所携带的脂质含量（如LDL-C和甘油三酯），ASCVD风险更多与血液中apoB颗粒浓度有关。

比如，CETP（胆固醇酯转移蛋白）抑制剂可抑制胆固醇向LDL颗粒的转移，从而减少血液中的LDL-C水平。然而，有研究表明，CETP抑制剂的降脂疗效并不与LDL-C的降低程度呈正比，而更多与apoB脂蛋白降低程度呈正比。

同时，还有研究提示，由于遗传因素而LDL-C和甘油三酯水平偏低的人群，所获得的ASCVD风险降低程度，与apoB水平减少关系更密切。

对临床实践的启示

结合上述ASCVD机制和研究证据，JAMA文章作者指出，降脂治疗不止要关注甘油三酯或LDL-C，最佳降脂疗法应该要能够最大程度地减少apoB颗粒。

如前文所述，由于通常血液中的apoB颗粒有近90%是LDL颗粒，通过减少LDL颗粒而减少LDL-C的疗法，对大多数人来说是可以成为首选降脂疗法。

如果要再进一步降低血脂，对于甘油三酯水平没有明显升高的人群来说，另一种相同机制（减少LDL颗粒）的疗法可能可以最大程度地减少apoB颗粒。

目前常见的他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂，都是通过上调LDL受体而促进对血液中LDL颗粒的清除。在随机试验中，这些疗法也均被证明可降低ASCVD事件的风险。

相反，对于甘油三酯明显升高而LDL-C水平较低的人群而言，VLDL残留颗粒可能对apoB脂蛋白总量影响更大，因此降低甘油三酯的疗法可能有助于控制apoB脂蛋白的总量。

基于这些考量，2019年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会血脂异常管理指南首次推荐了测量apoB水平以帮助评估ASCVD风险和选择降脂疗法。

ASCVD仍是主要的疾病杀手，期待随着对疾病和疗法认识的不断加深，我们能有更多针对apoB脂蛋白的创新疗法，也有更好的检测方法用于支持疗法选择。

参考资料

[1] Ference BA, et al., (2020). Lipids and Lipoproteins in 2020. JAMA, DOI: 10.1001/jama.2020.5685

[2] Angie S Xiang, et al., (2019). Rethinking good cholesterol: a clinicians' guide to understanding HDL. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 10.1016/S2213-8587(19)30003-8