中国疼痛医学杂志：关节痛的病因研究进展
2017-04-05 郭金婉，山东大学附属省立医院疼痛科；张建中，赵序利，东营市人民医院疼痛科 中国疼痛医学杂志
关节痛主要由关节炎症或各种原因导致的关节损伤引起，是临床常见症状。炎症、外伤、退变、肿瘤、先天畸形是疾病的常见病因，均可损害关节结构进而引起关节疼痛。
1.炎症
炎症是关节疼痛的最常见原因，可以分为非特异性炎症和特异性炎症。
（1）非特异性炎症：
细菌、病毒等感染以及原发疾病造成的无菌性炎症均可损伤关节结构，导致炎症发生，可见关节周围红肿热痛等炎症常见表现。
化脓性关节炎：由非特异性炎症引起的关节内病变，常见的致病菌为金黄色葡萄球菌，链球菌，肺炎双球菌等。最常发生于髋、膝关节，其次为踝、肘、肩关节，以单发多见。
但近年来，随着抗生素的广泛应用和耐药菌群的增多，多关节感染者的比例也逐渐增多。病变关节部位疼痛伴活动受限是常见症状。该病可通过血源传播、邻近病灶直接蔓延、开放性关节损伤感染，也可由医源性途径造成。其病变发展过程可以分为三个阶段，分别是浆液性渗出期，浆液纤维素渗出期，脓性渗出期。细菌进入关节腔后，滑膜明显充血、水肿，有白细胞浸润和浆液性渗出物，关节软骨尚完整。此时C反应蛋白（C-Reactive Protein，CRP）以及红细胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate，ESR）均明显升高。
病变继续发展，渗出物增多浑浊，滑膜炎症加重，血管通透性明显增加，关节液中出现多量纤维蛋白，影响软骨代谢。同时白细胞释放大量溶酶体，使软骨断裂、崩溃、塌陷，关节软骨破坏。
最后炎症侵犯至软骨下骨质，滑膜和关节软骨都已破坏，关节周围形成蜂窝织炎。修复后关节重度粘连甚至出现纤维性或骨性强直，病变转为不可逆。
病毒性关节炎：多种病毒感染后均可引起关节炎，例如麻疹病毒、风疹病毒、疱疹病毒、腮腺炎病毒、乙肝病毒、艾滋病毒、EB病毒、腺病毒和肠道病毒等。其中，风疹病毒较易主要存在于患者外周血液淋巴细胞（Peripheral Blood Lymphocyte，PBL）中，PBL对风疹血凝抗原高度敏感，从而在关节内形成病毒-抗体免疫复合物，引发关节炎。大小关节均可累及，症状与类风湿关节炎相似。病毒性关节炎多为自限性疾病，无需特殊治疗。
（2）特异性炎症：
主要是由于特异型细菌或病毒感染所致，通常缺乏炎症的一般表现，对症治疗效果不佳，需治疗原发感染。
结核性关节炎：约20%的肺结核患者伴有关节症状，通常是由原发病灶中的结核分枝杆菌通过血液等途径蔓延至骨关节而引起。多发生于大的负重关节，如髋关节和骶髂关节，其次是膝关节、肩关节、踝关节、肘关节以及腕关节结核。关节病变多为单发性，少数为多发性。病变起源于单纯滑膜结核或骨结核，由长骨干骺端逐渐侵及关节腔，破坏关节软骨面，最终形成全关节结核。进一步发展，导致病灶部位积聚大量脓液、结核性肉芽组织、死骨和干酪样坏死组织，形成冷脓肿，破溃后产生瘘管或窦道，并引起继发感染。此时关节已完全损毁，遗留各种关节功能障碍。X线下可见关节间隙狭窄，软骨下骨侵蚀、溶骨性病变或骨质疏松。
布鲁氏菌杆性关节炎：骨关节炎是布鲁氏菌病最常见的并发症，可见于约40%～80%的患者。主要包括外周关节炎、骶髂关节炎和脊椎炎。其中以外周关节炎最为多见，如膝关节、髋关节、踝关节和腕关节的急性炎症，可有局部红肿热痛的炎症表现，关节疼痛休息后不能缓解，伴有关节周围骨质疏松症。布鲁氏杆菌进入人体后大部分由溶酶体消化吸收，仅有少数被淋巴细胞摄取，经局部淋巴结进入淋巴循环，特异性侵袭网状内皮组织，并在内质网内折叠重组，经溶血素释放进入全身，造成细胞坏死。其影像学主要表现为软组织肿胀，软骨及软骨下骨质侵蚀、硬化，关节边缘隙模糊，关节间隙狭窄或增宽。
艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）：约40%艾滋病患者伴发关节疼痛，多为局部病毒感染引起的下肢非糜烂性关节炎，以膝关节最为常见，也可发生于肩关节和肘关节。HAART（高活性抗逆转录病毒疗法，也称序贯鸡尾酒疗法）可显着降低AIDS患者关节炎的发病率，但常引起关节疼痛。其症状多类似于风湿性关节炎，X线下见关节周围骨质减少，关节间隙狭窄，可继发关节畸形，伴有明显的骨膜反应；HIV（人免疫缺陷病毒）也可继发脊椎关节炎（多为反应性或银屑病性关节炎）。患者可见与年龄相关性血清抗核抗体（Antinuclear Antibody，ANA）升高，而类风湿因子（Rheumatoid Factor，RF）无明显差异。
2.免疫性疾病
多种免疫因子可直接沉积或通过循环作用于关节表面，引起关节及周围组织的炎症。
强直性脊柱炎：是血清反应阴性的脊柱关节病，多数患者伴有HLA-B27升高，多发生于骶髂关节和小关节突关节，尤其是软骨下骨以及骨-软骨交界面。关节病变可分为两个过程，慢性炎症期以及渐进性关节强直。外周关节肿胀疼痛，关节强直，最终导致脊柱活动度下降和后凸畸形。有研究表明多种炎性细胞因子（TNF、IFN-γ等）均可诱发炎症，炎症引起的局部损伤触发修复反应，羟磷灰石结晶沉积于韧带或肌腱等软组织，导致椎骨边缘与相邻和关节内的骨质增生，生成骨赘及骨刺连接相邻结构，最终导致关节或脊柱强直。
类风湿关节炎：属于自身免疫性疾病，反复发作于手、腕、足等小关节，多呈对称分布。最初可仅表现为关节滑膜的慢性炎症。早期滑膜充血水肿，形成滑膜炎；炎症消退后滑膜边缘增生形成肉芽组织血管翳，并逐渐侵袭关节软骨表面及软骨下骨，出现骨质坏死以及结缔组织增生，常伴有骨质疏松出现。骨质钙化造成关节硬化，关节腔狭窄或消失，最终出现关节或骨性强直。
系统性红斑狼疮：是一种有多系统损害的自身免疫性疾病，常见于青年女性。关节痛常出现在指、腕、膝关节以掌指关节，其中以桡腕关节和掌指关节多见，为对称性、多关节疼痛。具有压痛、肿胀、积液等炎症的典型表现。神经胶质细胞释放前炎性细胞因子（IL-6、IL-17、IL-18、INF-α、TNF、BSF-2等）刺激滑膜产生免疫级联反应。免疫复合物直接沉积或抗体侵袭中小血管，出现管壁的炎症和坏死，形成血栓堵塞管腔造成狭窄，导致局部缺血和功能障碍，小动脉周围出现向心性纤维增生，称为洋葱皮样变。
3.代谢性疾病
激素及其它体液的异常均可通过循环作用于骨关节，造成骨的生成和破坏失衡，破坏关节结构和稳定性。
痛风：由单钠尿酸盐沉积于骨关节引发的急慢性炎症和组织损伤。常见于手足小关节，其中以踇跖趾关节最为常见，累及大关节者较少见。尿酸盐结晶沉积引发免疫炎性反应，白细胞显着增加并吞噬尿酸盐，进而释放各种化学趋化因子（包括促炎因子和抗炎因子）。长期尿酸盐结晶沉积致单核细胞、上皮细胞和巨大细胞浸润，造成关节骨质破坏、关节周围组织纤维化，继发退行性改变等。X线检查可见骨质不同程度缺损，关节面不平，关节间隙狭窄，并有痛风石形成等表现。
糖尿病性骨关节病：多见于50岁以上男性，主要包括骨质减少、骨质疏松和低应力性骨折，并继发邻近软组织肿胀、溃疡。由于患者胰岛素不足，导致体内营养物质代谢失衡，影响骨的生成，长期服用降糖药物（如硫脲类降糖药）等可造成钙盐丢失，造成骨质减少、骨质疏松，但二甲双胍可作为胰岛素增敏剂而在一定程度上有所改善。糖尿病引起的神经和血管病变也可对关节产生多种损伤，患者神经感觉减退，长期过度负荷损伤关节及周围组织；微循环障碍，造成末梢循环缺血，肢端溃烂。患者血糖过高，创面长久不易愈合，继发感染形成坏疽。
4.外伤和手术等创伤
创伤可直接损伤关节结构，破坏关节稳定性，创伤后的修复过程也存在致痛因素。
术后关节痛：手术造成直接或间接对关节的损伤皆可引起关节疼痛，其中以骨折后髓内钉治疗以及关节置换术后的疼痛较为常见。疼痛可能是手术中对组织及神经的损伤或内置物的植入引起，也可由恢复期活动时假体与关节面磨损所致，少数由术中或术后感染导致。修复期新生组织的生长以及假体摩擦产生的碎屑刺激关节产生非感染性炎症，导致纤维组织增生代替原来组织，限制关节活动并失去分泌作用，导致关节疼痛。感染所致的膝关节痛白细胞增多，出现化脓性关节炎的症状。有研究表明体重指数与术后关节痛（骶髂关节痛）有关，因此，控制体重也有助于减少术后关节痛的发生。
创伤性骨关节炎：创伤后关节结构破坏，引起软骨变性，继而软骨下骨、滑膜、关节囊及周围组织破坏，并最终导致关节疼痛，活动障碍。青壮年常见，多发生于髋、膝、踝、肩、肘等大关节。关节受到创伤后软骨失去弹性并脱落，经纤维素包裹形成关节内游离体，反复刺激是软骨下松质骨暴露、增殖、硬化。并伴有滑膜炎以及关节囊纤维变性，严重影响关节活动。
5.退变
随着年龄增长关节退变，承受能力减弱，容易发生关节损伤。
骨关节炎：是一种以关节退行性变和继发骨质增生为特征的慢性关节疾病。通常累及关节软骨或整个关节，包括软骨下骨、关节囊、滑膜和关节周围肌肉。好发于掌指关节、腕关节，以及负重较大的髋关节、膝关节、颈椎和腰椎等。首先，局部关节软骨软化、糜烂，软骨下骨质外露，骨的重塑造成软骨下骨质硬化，骨赘形成，伴有骨骺膨胀。随后继发滑膜炎症，关节囊及韧带增厚并纤维化，限制关节活动，出现屈曲畸形或脱位。X线下可见关节腔不对称狭窄，关节面凹凸不平，并有不同程度的骨质增生，形成骨赘。有研究表明，IL-1β（白介素-1β）诱导骨关节炎的促炎症反应，从而导致神经生长因子（Nerve Growth Factor，NGF）表达增加，造成关节疼痛。
粘连性肩关节囊炎：又称肩周炎、冻结肩，最常发生于40～60岁女性，主要在肩关节周围发生疼痛并造成肩关节活动障碍。该病病因复杂，通常是由于随年龄增长肩关节各部分发生退行性改变，承受能力减弱所致。相关肌肉和肌腱、滑囊以及关节囊发生慢性损伤，肩关节周围组织炎细胞浸润，毛细血管通透性增加，导致局部水肿；成纤维细胞和成肌细胞增殖、迁移，并发生炎性挛缩使肩关节囊内空间减小，从而限制关节活动；此外还发生滑膜充血、水肿，最终导致关节囊腔粘连、狭窄，最终肩关节各方向活动受限。
骨质疏松：是一种以骨脆性增加为特征的代谢性骨病。研究表明，绝经后的骨质疏松患者骨重塑更加频繁，破骨细胞吸收减少，成骨细胞正常或生成减少，骨小梁表面产生吸收陷窝，导致骨小梁变细，间隙增加，骨量减少，进而软骨下松质骨吸收增加，发生骨变形的危险性增加，容易发生脆性骨折。此外，骨质疏松患者的TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-1等细胞因子明显增加，与骨质疏松性疼痛密切相关。
6.肿瘤
肿瘤细胞侵袭性较强，容易发生远处转移，临床上表现为关节痛的肿瘤多是骨转移以及副癌综合征。
骨转移：大多数转移性骨肿瘤来源于乳腺癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌、肺癌等肿瘤，其中以乳腺癌和前列腺癌最多见，消化道肿瘤骨转移相对少见。约70%的骨转移发生在中轴骨，仅10%见于四肢骨。肿瘤细胞可通过血行转移或直接蔓延至骨组织，形成溶骨性及成骨性转移瘤。骨细胞与肿瘤细胞相互作用，肿瘤细胞产生的活性因子可促进骨生成，形成骨刺。肿瘤细胞侵袭骨膜及软组织，并通过分泌炎性介质作用于末梢神经产生疼痛，肿瘤压迫神经也会导致神经支配部位的疼痛。
副癌综合征：肿瘤细胞分泌的物质作用于全身而产生的全身症状，骨关节的症状主要包括肥大性骨关节病和杵状指（趾）。以骨关节疼痛、杵状指、滑膜炎为主要临床表现，可见于患有支气管肺等部位肿瘤的患者。患者PGE2（前列腺素E2）显着增高，加速骨代谢，并能扩张外周血管，造成杵状指。同时，缺氧诱导血管内皮因子生成增多，造成血管增生、水肿，成纤维细胞及成骨细胞增殖，对杵状指的形成起重要作用。
7.先天性疾病
由于遗传或胚胎发育过程中的不良因素造成胎儿先天不足，关节结构不稳或异常，较易发生不同程度的关节病，并可随年龄增长而不断变化。
股骨髋臼撞击症：是比较常见的髋关节畸形，好发生于25～50岁，可见于90%的髋关节疼痛和特发性髋关节炎患者，可造成髋关节疼痛。造成该病的骨形态学改变可分为两种：①股骨头的头颈交界处前上部存在不规则的骨性突出，这种不规则的股骨头强行进入髋臼，压缩关节软骨并形成对软骨的剪切力，长期磨损造成关节损伤；②髋臼过深、后倾或前突均会导致髋臼对股骨头的过度覆盖，股骨头和髋臼边缘多次摩擦导致髋臼唇及周围关节软骨的骨化。X线下可见轻度的α角（指在股骨头颈倾斜轴位像上，股骨头同心圆中点在前方的延长线与股骨头颈轴线的夹角）增加以及CE角（两股骨头中心连线的垂线与通过股骨头中心连接髋臼外缘直线之间的夹角）减小。
发育性髋关节脱位：是小儿常见的下肢畸形，包括髋关节不稳定、半脱位和脱位，病变主要位于髋臼、股骨近端以及关节囊。患者髋臼发育不良，造成股骨头覆盖差，以及关节囊韧带松弛，股骨头与髋臼失去正常的结构关系，造成关节不稳。
先天性平足畸形：是由于足弓降低或消失而引起的疾病，可造成下肢疼痛无力，行走不便等症状。距跟舟关节，内侧副韧带在胫跗加入以及足中段病变是造成先天性平足的常见原因。由于解剖结构的改变造成负重关节应力不均，破坏足弓正常的功能。行走时长期磨损也会造成滑囊炎，腱鞘炎等，进而肿胀疼痛。
踇外翻：常呈对称性，踇指向足外侧倾斜，第一趾骨内收，女性常见。由于长期站立或受到挤压，第一趾骨内收并在足内侧形成骨赘。第一跖骨头突出部分长期摩擦，可在皮下产生滑囊炎。严重者产生跖趾关节的骨关节炎，造成关节疼痛。
8.心因性疼痛
通常患者主诉症状严重，且疼痛范围不定。疼痛与情绪变化（主要是恐惧）有关，也可因某种特定的动作或行为引起。可伴有神经官能症表现，如焦虑、抑郁、幻觉、妄想等。实验室检查及影像学检查均无明显异常改变。增加对患者的关注或安慰剂治疗均有良好效果。
9.其他儿童生长痛：
多见于儿童及青少年，发病率从3%到49%不等，为间歇性疼痛，常于傍晚或夜间睡眠时发作，多与遗传有关。患儿骨骼生长迅速，超过周围神经、肌腱的生长速度，关节面受力不均引起疲劳性疼痛；与患者体内钙、锌等微量元素的缺乏也有一定关系。一般经休息后可缓解，并能随年龄增长症状逐渐消失。
血液疾病致关节痛：溶血性贫血、白血病等多种血液疾病均可引起骨关节的疼痛，甚至以骨关节疼痛为首发症状，以儿童多见。肿瘤细胞过度增殖或通过分泌作用，造成骨质破坏以及关节结构损伤。与其他疾病症状多有相似，但血象及骨髓象明显高于正常。
10.小结
关节痛作为临床常见症状，可涉及多种疾病，其中以炎症最为常见。不同年龄及性别的人群病因也各不相同。若诊断不及时或误诊，可严重损伤关节及附近组织，造成严重后果。因此，需综合分析患者各项指标，找出原发病，从根本上进行治疗。
原始出处：
郭金婉，张建中，赵序利 关节痛的病因研究进展 《中国疼痛医学杂志》， 2016， 22(12)：881-885
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学习中
64
太好了，学习了。。。。。。
70
比较好的总结，发现关节疼痛可以按此寻找原因了
57
总结的太全面了！
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