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新晋“癌王”有救了？将间充质癌细胞转化成上皮癌细胞，可削弱其攻击性

2021-10-18 梅斯医学 MedSci原创

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今天是世界乳腺癌宣传日。

 
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在2020年底，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新发布数据显示：乳腺癌已取代肺癌，成为全球癌症发病率第一的癌症。
乳腺癌共有4种亚型，分别是雌激素受体（ER）阳性、孕激素受体（PR）阳性、人类上皮生长因子受体-2（HER2）阳性和三阴性乳腺癌。在这些乳腺癌亚型中，最让医生和病人害怕便是三阴性乳腺癌（TNBC）。
三阴性乳腺癌是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER2）均阴性的一种特殊类型乳腺癌。
 
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三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%，是乳腺癌种危险性最高的。相比于其他亚型早期乳腺癌90%以上的5年生存率，早期三阴性乳腺癌5年生存率仅为77%，而晚期患者5年生存率仅为14%。姚贝娜便是因患三阴性乳腺癌去世，年仅33岁。
 
前三种亚型的乳腺癌的治疗方法现在都很成熟，比如雌激素、孕激素治疗和抗HER2治疗。但是由于三阴性乳腺癌对雌激素受体、孕激素受体和人类上皮生长因子受体-2检测阴性，因此针对ER、PR和HER2的治疗是无效的。为此，化疗仍然是TNBC的主要标准治疗方法。
 
由于其预后差，容易复发，治疗方案少。临床上一直在研究三阴乳腺癌的新治疗方法。
 
近期，来自新加坡国家癌症中心（NCCS）的临床医生和科学家团队发现了一种治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的新方法。该研究于2021年10月7日发表在《科学进展》杂志上。
 
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                                                          DOI: 10.1126/sciadv.abh2443
他们发现，癌细胞可以在不同的细胞状态之间切换，能够从攻击性较弱（"上皮细胞"Epithelial ）转变为攻击性较强（"间充质细胞"Mesenchymal），反之亦然。 
 
研究结果表明，维甲酸（Bexarotene）的新辅助治疗可促进乳腺癌中高侵袭性间充质癌细胞向低侵袭性上皮癌细胞转化。这可以使乳腺肿瘤对随后的化疗有更好的反应，并产生持久的治疗效果。
这一发现了使一项为期三年的人类临床试验——BEXMET启动，以研究这种治疗TNBC的非传统方法。
 
在该研究中，研究员利用GIS高度先进的基因组测序和功能基因组能力，发现贝沙罗汀（属于一类被称为维甲酸的药物）能够将更具侵略性的 "间充质 "细胞状态转化为侵略性较弱的 "上皮 "细胞状态。这一生物学过程也被称为间充质到上皮的转变（MET）。这是首次在临床前乳腺癌工作中采用Bexarotene来促进MET过程。
 
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在该研究中，研究员在动物模型中进行的临床前测试中发现，Bexarotene将TNBC细胞状态从间充质变为上皮，使TNBC细胞更容易受到常规化疗的影响，这导致了更持久的反应，从而防止癌症复发。
 
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科学模型解释了这一现象的背后原理。在更具侵略性的间质细胞状态中，脂肪酸会被氧化，产生乙酰-CoA，从而控制负责上皮-间质转化和癌症转移的基因。但是在维甲酸治疗后，脂肪酸会以脂质的形式储存。通过阻止癌细胞氧化脂肪酸的能力，攻击性较弱的上皮癌细胞无法获得攻击性行为，转移的可能性较小。
 
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     "癌细胞很狡猾，有办法逃避治疗，解决办法可能是在进行化疗之前，先将它们哄骗到一个攻击性较低的状态，而不是直接用化疗来对付肿瘤。这与标准的癌症治疗不同。"谭博士说。
 
这项为期三年的人类临床试验旨在验证在临床前观察到的 Bexarotene诱导的 TNBC 细胞状态变化，并评估 Bexarotene-Capecitabine（Capecitabine，卡培他滨，主要用于晚期乳腺癌、大肠癌，可作为蒽环类和紫杉类治疗失败后的乳腺癌解救治疗） 化疗组合的耐受性和有效性。
 
对于癌症来说，新型肿瘤药物的开发成本很高，可负担性和可获得性都是一个挑战。而MET 诱导剂（Bexarotene）可能是治疗TNBC的一种具有成本效益的方式，并有可能治疗更广泛的其他癌症。 若这项为期3年的临床实验成功，对于广大女性来说真的是个好消息。
 
虽然医学技术一直在进步，使乳腺癌的五年生存率越来越高。但是对于一些乳腺癌患者来说，乳房切除带来的心理伤害却需要很长时间才能被真正治愈，因此，对于乳腺癌，预防的重要性要远远大于治疗。
 
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我们平时该怎样预防乳腺癌呢？
 
1，控制体重
有研究显示，脂肪含量最高的人群患乳腺癌风险是脂肪含量最低的人群的1.44倍。
 
2，不吸烟不喝酒
饮酒人群和吸烟人群的乳腺癌的发病风险增高。此外，有研究显示，吸烟会使乳腺癌患者的癌细胞向肺部转移，从而加重病情。
 
3，多运动
发表在International journal of cancer 的一项病例对照研究表明，与不运动者相比，早晨8-10点运动与乳腺癌发病风险降低26%有关。
 
4，保持心情开朗
压力、焦虑和抑郁的不良情绪容易引起内分泌失调，从而导致恶性肿瘤的发生。因此尽量不要一直沉浸在消极的情绪中，积极调整自己的心情。
 
5，乳腺癌筛查
40～50 岁开始乳腺癌筛查。每 1～2 年进行一次乳腺B超和乳腺钼靶摄片的联合检查。70 岁之后可以每 2 年一次乳腺钼靶摄片。
 
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在今天的世界乳腺癌宣传日中，希望每个人都可以在日常生活中做到积极预防乳腺癌，使癌症远离我们。
 
 
参考文献：
Ser Yue Loo et al, Fatty acid oxidation is a druggable gateway regulating cellular plasticity for driving metastasis in breast cancer, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abh2443
 

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