Nature：肥胖不仅直接影响健康，还会耽误身体对治疗的反应

在现代社会，许多人的生活作息在急剧改变，熬夜、喝酒、暴饮暴食和久坐不动等不良的饮食和生活习惯成为很多人的常态，这导致了肥胖问题愈加突出。

根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》的数据，超重和肥胖已经成为中国人最突出的营养问题之一，成年居民超重率为34.3%、肥胖率为16.4%。也就是说中国成年人中已经有超过一半的人存在超重或肥胖的问题。

更重要的是，肥胖不仅仅会给生活带来不便，同时还会增加许多疾病的患病风险——焦虑、抑郁、非酒精性脂肪肝、心血管疾病、糖尿病，甚至是癌症。

2022年3月30日，加州大学旧金山分校、索尔克研究所等机构的研究人员在 Nature 发表了题为：Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease 的研究论文。

这项研究揭示了肥胖对过敏和哮喘等免疫疾病的影响，并提出了一种针对肥胖引起的免疫失调的精准治疗方法。

长期以来，科学家们发现肥胖会影响免疫疾病的治疗。例如，对患有特应性皮炎（一种常见的过敏性皮肤炎症）的小鼠使用免疫药物治疗，它们增厚、发痒的皮肤通常会很快愈合。但如果这只小鼠患有肥胖，那么同样的治疗反而会使它们的皮肤变得更糟。这是因为肥胖改变了小鼠和人类过敏性炎症的分子基础。

该研究的通讯作者 Alexander Marson 博士表示：“我们生活在一个肥胖率不断飙升的时代，饮食和身体成分的变化会影响免疫系统，因此我们必须考虑涉及免疫系统的疾病在个体之间的差异。”

不同类型的T细胞反应

从分子生物学的角度来看，肥胖实际上是一种慢性炎症状态，，它会以多种方式改变免疫系统。临床报告显示，肥胖患者通常有不同的病程进展，从感染到过敏到癌症，而且对治疗的反应也不同。

该研究的第一作者 Sagar Bapat 博士想在分子水平上探究肥胖是如何影响特应性皮炎的。他发现，先给实验小鼠喂食高脂肪食物使之变得肥胖之后，再诱发小鼠的皮肤炎症，这些肥胖小鼠的症状更加明显。

肥胖小鼠和正常小鼠的差异分析

为了理解其中的原因，研究团队分析了肥胖小鼠和正常小鼠体内活跃的免疫细胞和免疫分子，并发现这种差异与辅助性T细胞密切相关。

人体的辅助性T细胞可以分为三类：TH1、TH2和TH17。辅助性T细胞有助于防止感染，但也会在自身免疫性疾病或过敏时变得过度活跃。科学家曾认为特应性皮炎是一种TH2型疾病——这意味着TH2细胞是引起皮肤炎症的细胞。

辅助性T细胞的scRNA-seq

在患有特应性皮炎的瘦小鼠身上，研究团队发现确实发现TH2细胞是活跃的，但在同样情况下的肥胖小鼠中，反而是TH17细胞被激活。这意味着在分子水平上特应性皮炎在肥胖小鼠和正常小鼠身上是完全不同的，

这就提出了一个问题：对正常个体有效的药物是否也对肥胖个体有效？

肥胖改变了药物的疗效

近年来，科学家已经开发出了通过抑制TH2细胞的反应来治疗特应性皮炎的药物。然而，该研究发现，用这种药物治疗肥胖老鼠时，它不仅没有缓解它们的特应性皮炎，反而使疾病明显恶化。

Sagar Bapat 表示，这很讽刺，治疗变成了一种强有力的反治疗。你想象一下这样一个场景，一对同卵双胞胎，他们同样患有特应性皮炎，但一个肥胖，另一个体重正常，结果同一种药物对基因相同的两人的疗效完全不同。

同一种药物对肥胖小鼠和正常小鼠的治疗效果截然不同

研究人员怀疑，PPAR-γ蛋白的功能障碍可能是肥胖和炎症之间联系的中介。1995年，该研究的共同通讯作者 Ronald Evans 及其团队发现，PPAR-γ是脂肪细胞的主要调节因子，也是一种被批准用于治疗糖尿病的药物的目标。

PPAR-γ激活药物可以改善患有特应性皮炎的肥胖小鼠的症状

研究团队使用PPAR-γ激活药物罗格列酮治疗患有特应性皮炎的肥胖小鼠时，小鼠的皮肤得到了改善，疾病从TH17炎症转变为TH2炎症。此外，针对TH2炎症的药物能够改善肥胖动物的特应性皮炎，就像在正常小鼠身上一样。

回到病人

不仅如此，研究团队还分析了来自人类过敏性疾病患者的数据，包括59名特应性皮炎患者和数百名哮喘患者，这些患者参与了一项大型纵向研究。他们发现，肥胖患者更有可能有TH17炎症的迹象，或预期的TH2炎症迹象减少。

虽然还需要对人体进行更多的研究，但数据表明，在人类和小鼠中，肥胖会导致炎症的转变，从而导致变态反应性疾病的病理变化，以及针对TH2相关炎症的免疫疗法的有效性。

总的来说，这项研究表明，肥胖会改变患者的免疫系统，从而影响免疫药物的治疗效果。同时，该研究也指出，将针对TH2炎症的治疗方法与PPAR-γ激活药物（如罗格列酮）相结合，可以治疗患有特应性皮炎的肥胖患者。这些发现指导了一种非常安全的、可直接应用于人类的联合治疗方法，这些已经获得FDA批准的药物可能对某些肥胖患者具有独特的治疗益处！

原始出处：

Bapat， S.P.， Whitty， C.， Mowery， C.T. et al. Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease. Nature (2022). https：//doi.org/10.1038/s41586-022-04536-0.