盘点：唐氏综合征研究进展汇总
2016-10-19 MedSci MedSci原创
唐氏综合征即21-三体综合征，又称先天愚型或Down综合征，是由染色体异常（多了一条21号染色体）而导致的疾病。60%患儿在胎内早期即流产，存活者有明显的智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形。现代医学证实，唐氏综合征发生率与母亲怀孕年龄有相关，系21号染色体的异常，有三体、易位及嵌合三种类型。【1】PLoS One：唐氏综合症患儿更易发生牙周病本研究旨在评估并对比唐氏综合征和非唐氏综合征
唐氏综合征即21-三体综合征，又称先天愚型或Down综合征，是由染色体异常（多了一条21号染色体）而导致的疾病。60%患儿在胎内早期即流产，存活者有明显的智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形。现代医学证实，唐氏综合征发生率与母亲怀孕年龄有相关，系21号染色体的异常，有三体、易位及嵌合三种类型。梅斯医学小编汇总了唐氏综合征相关研究，与大家分享。
【1】PLoS One：唐氏综合症患儿更易发生牙周病
本研究旨在评估并对比唐氏综合征和非唐氏综合征儿童及青少年其唾液中的牙周致病菌。
研究共纳入30名唐氏综合症的儿童和青少年（G-DS），以及30名匹配年龄和性别的非唐氏综合征对照者（G-ND）。临床检查确定牙龈出血指数（GBI）和菌斑指数。收集所有研究对象非刺激性全唾液样本。使用荧光原位杂交（FISH）技术检测唾液中的8种牙周致病菌的存在及密度。统计分析包括卡方检验和Mann-Whitney U检验。
结果，与G-ND组相比，G-DS组探诊出血率更高（P = 0.037），直肠弯曲菌（P = 0.013）、牙龈卟啉单胞菌（P = 0.025），齿垢密螺旋体（P = 0.026）、具核梭杆菌（P = 0.013）、中间普氏菌（P = 0.001）和变黑普氏菌（P = 0.008）的密度较高。此外，G-DS组，3-7岁儿童从橙色复合体中分离出的具核梭杆菌（P = 0.029）、中间普氏菌（P = 0.001）和变黑普氏菌（P = 0.006）的密度明显高于G-ND组。8-12岁儿童组空肠弯曲菌的密度较高。
总而言之，该研究结果表明，唐氏综合症的儿童和青少年更易发生牙周病，唾液中牙周致病菌的数量更多。（文章详见--PLoS One：唐氏综合症患儿更易发生牙周病）
【2】BMJ：无创性产前检测（NIPT）唐氏综合症
来自英国的研究人员进行了一项前瞻性队列研究，该研究在2013年11月1日和2015年2月28日期间的英国8家妇产科医院进行。
所有有唐氏综合症风险的女性进行了至少1/1000的筛查。
主要结果是NIPT的使用，唐氏综合征的检出例数，侵入性检查，以及避免的流产。妊娠结局和实施NIPT的相关费用，与目前的筛查进行了比较，研究人员通过使用NIPT和侵入性测试的数据，结合国家数据集进行了确定。
3175名孕妇前瞻性使用了NIPT。在934名唐氏综合征的风险大于1/150的女性中，695（74.4％）名选择NIPT，166（17.8％）名选择了侵入性测试，73名女性（7.8％）谢绝了进一步的测试。风险为1/151和1/1000之间的2241名女性中，1799名（80.3％）选择NIPT。在怀孕时确诊为唐氏综合征的71名女性中，13/42（31％）名通过NIPT确诊，2/29（7％）名通过直接侵入性测试确诊，共有12名活产婴儿。在698500名年度筛查人群中，将NIPT提供给唐氏综合症筛查的风险至少为1/150的女性作为适应测试，这增加了检测至195（95％的不确定性区间-34至480）例，3368名（2279至4027）有更少的侵入性检查，17名（7至30）有更少的手术相关的流产，总成本差异不显著（£-00046，£-1802000至£2661000）。NIPT测试策略 vs 当前筛选的边际成本对于NIPT成本是非常灵敏的；在1/150筛选阈值时，如果成本低于£256，NIPT会比目前的筛查便宜。降低风阈值增加了检测唐氏综合症病例和总成本的数量，然而侵袭性测试和过程相关的流产却减少。
在公共部门的唐氏综合征筛查方案中，NIPT的实施为可以改善护理质量，以及女性的选择，以及在目前预算范围内的整体性能。由于有些女性只用NIPT来获取信息，唐氏综合征活产率可能不会显著改变。未来的研究应该考虑NIPT和研究环境之外的知情决策。（文章详见--BMJ：无创性产前检测（NIPT）唐氏综合症）
【3】NEJM：母亲血液筛查胎儿唐氏综合症新技术
美研究人员表示，罗氏药厂一项由母亲血液进行唐氏综合症筛检的技术，对于年纪较轻与低风险妇女的准确度高于传统产检。不过专家也警告，即使检查结果是阳性，仍须靠侵入性检查来证实。
美国加州大学旧金山分校(UCSC)学者诺顿说：“这是检测唐氏症的很好检验方式，但无法检查出所有疾病，这不是诊断，不是每次都能有效提供结果。”
过去研究显示，这类胚胎DNA检测是透过检查母血中来自胎盘的胎儿小片段DNA，在检测唐氏症与其他两种染色体变异上相当准确，特别是35岁以上的高风险妇女。
诺顿和研究团队检测近16000名平均年龄30岁妇女，在同组妇女中比较罗氏这项名为Harmony的检测和常规筛检的差异。常规筛检是根据血液中的生物标记与胎儿超音波来诊断。
自2011年以来，已有超过100万名妇女接受这项新型检查，其中1项好处是，若是检查结果为阳性，就能避免流产率为1/600的侵入性检查。
虽然好几个医师组织支持年纪较长的高风险妇女接受这项较新的筛检，不过批评者表示，这项检查尚未通过美国食品暨药物管理局 (FDA)核可，而大力鼓吹功效的厂商可能也会因此误导患者。（文章详见--NEJM：母亲血液筛查胎儿唐氏综合症新技术）
【4】J Pediatr：唐氏综合症儿童的耳聋情况
为了研究唐氏综合症的新生儿耳聋患病率，来自佛罗里达Golisano儿童医院的Adrienne医生等，对克利夫兰大学附属医院出生或在转入儿童医院的唐氏综合症患儿进行了横断面、回顾性研究。
研究共纳入了77名大学附属医院出生的患儿和32名在儿童医院出生的患儿，这些患儿均与1995年至2010年在出生。
研究者调查了没有听力筛查的概率、失访率、和确诊耳聋的概率，以及这些确诊儿童发病的相关危险因素。
结果发现109名患儿进行过听力筛查，18名新生儿没有进行听力筛查。27名患儿进行了听力评估，其中有19人完成了评估。这19名患儿中有15名（79%）确诊耳聋。唐氏患儿的先天性耳聋患病率为15%。机械通气是耳聋的独立危险因素。听力筛查结果阳性的患儿，其失访率为32%。
唐氏患儿患耳聋的风险比普通患儿的患病风险要高，因此唐氏患儿的听力情况还需要临床医生多加关注。（文章详见--J Pediatr：唐氏综合症儿童的耳聋情况）
【5】Nat Genet：唐氏综合症与白血病之间的千丝万缕
尽管医生们早就知道，唐氏综合症患者在儿童期间罹患急性淋巴细胞白血病（ALL）的风险更高，但是他们一直不能解释其中的原因。目前，美国Dana-Farber癌症研究所的一个研究小组发现了这两种疾病之间的联系。
在2014年4月20日 Nature Genetics 杂志发表的一项研究中，研究人员追踪了将唐氏综合症染色体异常与ALL中发生的严重细胞破坏联系起来的一连串遗传事件。他们的研究结果不仅与唐氏综合症患者有关，也与很多其他的ALL患者有关。
本文第一作者、Dana-Farber血液肿瘤部门的Andrew Lane博士指出：“80年来，我们一直不清楚唐氏综合症患儿为什么面临急剧升高的ALL风险。科技的发展使我们能够在唐氏综合症实验室模型中研究血细胞和白血病，从而使我们能够发现其中的关联。”
唐氏综合症患者患各种健康问题的风险加大，包括心脏缺陷、呼吸和听力困难、甲状腺疾病。他们在儿童期间患ALL的风险，比普通人群高20倍。（文章详见--Nat Genet：唐氏综合症与白血病之间的千丝万缕）
【6】STM ：刺猬索尼克通路激动剂对抗唐氏综合症
现在，来自约翰霍普金斯医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）的研究人员识别出了一种蛋白质，能显著增强有类似唐氏综合症的实验鼠的学习和记忆能力。
根据发表在《科学-转化医学》期刊上的实验结果，单剂量治疗就能让老鼠的小脑成长到正常大小。
但科学家警告说，被称为刺猬索尼克通路激动剂（sonic hedgehog pathway agonist）的分子还没有在人类唐氏综合症患者身上证明安全，但认为有希望开发出相似的化合物。（文章详见--STM ：刺猬索尼克通路激动剂对抗唐氏综合症）
【7】The EMBO J：揭示脆性X染色体综合征和唐氏综合症共用相同的信号路径
近日，研究者刊登在国际著名杂志The EMBO Journal上的一篇研究报告指出，由于脆性X染色体综合征引发的智力障碍和唐氏综合症有一样的分子路径，这两种疾病有很多相似性。来自印第安纳大学等处的研究者指出，他们第一次揭示了，脆性X染色体综合征和唐氏综合症疾病中一些蛋白质的改变是引发智力障碍的“扳机”。尤其是两种蛋白质互相作用从而限制树突表面脊柱或者前突的生成，这些细胞的产生对于形成和神经细胞间的接触必不可少，而且为神经信号的转移也非常重要。当脊柱受到损伤后，信息传递就被阻碍了，接着引发机体的智力低下。
智力障碍是一种大脑发育的功能障碍，可以损伤认知行为导致精神发育迟滞，两种流行的遗传原因是脆性X染色体综合征和唐氏综合症，脆性X染色体综合征由单一基因的突变所致，这种基因突变抑制了神经发育所需蛋白的合成。细胞中21号染色体部分或者全部形成基因的3拷贝是引发唐氏综合症的原因，尽管两种综合征是由于不同的遗传原因所致，但是研究者发现在小鼠模型中，两种病症共用了一种分子路径来引发智障。
实验中所用小鼠中，唐氏综合症小鼠在记忆力和大脑障碍上有困难，研究者揭示了唐氏综合症临界区域1的蛋白（DSCR1）可以与脆性X染色体综合征蛋白质(FMRP)相互作用来调节树突棘的形成和局部蛋白质的合成。通过使用特异性的抗体结合至蛋白质以及使用荧光标记技术，研究者们发现，DSCR1可以特异性地和FMRP的磷酸化形式反应，这种两种智力障碍所拥有的重叠分子途径是未来治疗这两种疾病的一个新的治疗方法。
研究者Min最后表示，我们相信我们的研究结果为理解DSCR1在神经元以及智力障碍上所扮演的多重角色提供深入的见解。（文章详见--The EMBO J：揭示脆性X染色体综合征和唐氏综合症共用相同的信号路径）
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