好文推荐 | 缺血性脑卒中代谢组学发病机制及药物干预的研究进展

缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）是全球导致高死亡率和高致残率的主要原因之一。随着我国步入人口老龄化社会，IS发病率有明显上升趋势，以每年8.7%的速度迅速增长，且我国人群有着全球最高的脑卒中终生风险，严重影响了患者的生活质量，为家庭和社会带来了巨大的精神、物质负担，且IS因机制复杂而具有治愈性难的特点，因此探究其发病机制有助于发现治疗靶点，对早期诊断和识别IS的预后具有重要意义，以制定真正有效的治疗策略。

1999年，Nicholson提出代谢组学的概念。代谢组学是一种专门用于细胞内和细胞间代谢物的新分析方法，通常采用两种主要不同的分析方法，一种是无针对性的代谢物扩散，其目的是在不了解所涵盖的特征的情况下进行综合分析，从而可能识别和表征可聚为可识别模式的多种代谢物；另一种是有针对性的代谢物流动，其重点是在了解其在这些途径中的生物学作用的基础上，对参与若干代谢途径及其衍生物的代谢物的变化进行可靠的定量测量。因此，与蛋白质组学或转录组学相比，代谢组学自问世以来在参与疾病发生机制、生物标志物的筛选和药物疗效评估等研究更具有优势。

1 代谢组学在IS的机制研究

代谢组学的不断发展一直使其在阐释IS的发生发展机制上发挥重要作用。运用代谢组学的方法，有助于系统发掘可能对IS诊断和预测有重要作用的代谢物及通路，以期寻找潜在的治疗靶点。

1.1  脑组织的代谢组学分析   大脑对低血糖极为敏感，脑动脉狭窄或闭塞导致的缺血缺氧而引起能量代谢障碍，是脑组织损伤的重要原因。Geng等探究了负责脑缺血预处理（ischemic preconditioning，IPC）的神经保护的复杂的潜在代谢机制，通过代谢组学分析表明，葡萄糖（浓度增加4倍以上）和糖酵解中间体的积累是脑缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）诱导的代谢紊乱的突出特征。IPC通过抑制缺血后高糖酵解、增加戊糖磷酸途径通量和促进β-羟基丁酸的利用来减轻脑I/R损伤。

鞘脂在脑组织中的含量比在其他器官中更丰富，占神经细胞总脂含量的10%～12%，参与并调节神经系统中重要的生理和病理过程。鞘脂在所有升高的急性期代谢物中的比例最高，它们具有作为诊断生物标志物的潜力。鞘脂往往在卒中急性期升高，导致如N-棕榈酰鞘氨醇和1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）等多种生物活性化合物的释放，从而激活多种细胞信号通路。N-棕榈酰鞘氨醇通过非受体依赖机制激活内源性和外源性凋亡途径，以及神经酰胺和神经节苷脂的生成。而S1P是G蛋白偶联的细胞表面受体家族的配体，在多种包括内皮血管系统和神经元在内的细胞中发挥生长和存活因子的作用。这些鞘脂之间存在着稳定的关系，出现任何紊乱都可以加速细胞凋亡的过程，导致神经细胞变性和细胞死亡。

在目前的研究中，GilOrdónez等观察到内源性大麻素代谢物、中链和长链脂肪酸在急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）升高，这可能提示单酰基甘油脂肪酶（monoacylglycerol lipase，MAGL）活性在AIS增高。有趣的是，通过治疗性抑制MAGL活性可导致大鼠脑梗死体积减小，改善卒中结局，使其成为潜在的干预靶点。

1.2  血管内皮细胞的代谢组学分析    溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine，LPC）是氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）的主要磷脂成分，可通过减少血管舒张、诱导血栓形成和炎症发生来损害血管内皮细胞及其功能，是动脉粥样硬化发展及心脑血管疾病发生的关键因素。在细胞信号级联方面，有学者首次证明S1P诱导腺苷酸活化蛋白激酶的快速磷酸化，增强了脂多糖、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、血清γ-干扰素和IL-6诱导人微血管内皮细胞屏障破坏后的自我修复。此外，血管内皮细胞中内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide syn thase，eNOS）参与的一氧化氮（nitricoxide，NO）产生降低，则被认为是心脑血管疾病、动脉粥样硬化发病机制中的首要因素。Lv等通过鞘氨醇激酶1（Sphingosine kinase 1，SphK1）/S1P信号传导刺激脑微血管内皮细胞调节eNOS活性和NO产生，有助于促进I/R损伤后的血管生成。还有研究表明脑缺血期间释放的如花生四烯酸（arachidonic acid，AA）等脂肪酸，AA通过细胞色素P450酶的催化代谢为环氧二十碳三烯酸和20-羟基二十碳四烯酸（20-hydroxyeicosatetraenoic acid，20-HETE），20-HETE可以作为旁分泌因子释放，并导致血管内皮细胞功能障碍，从而引起脑I/R损伤。

1.3  血管平滑肌细胞的代谢组学分析  20-HETE主要由小动脉中的血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）合成，它可能有助于Na+的积累，同时去极化的神经元触发Ca2+内流，以及I/R大脑中兴奋性氨基酸、脂肪酸、类花生酸和其他介质的释放。IS导致脑组织缺血缺氧时，体内的20-HETE 水平也随之升高，从而引起病变的脑血管平滑肌发生肌源性收缩，诱发脑血管痉挛。还有学者研究发现那些IS引起脑部病变较多的患者在90 d时，与IS发生时的水平相比，神经前体细胞衍生的微粒减少，而VSMC衍生的微粒增加。

1.4  血小板的代谢组学分析  在发生IS的情况下，坏死的血小板与中性粒细胞相互作用会加剧IS期间的脑损伤，而血小板磷脂酰丝氨酸（platelet phosphatidylserine，PS）可作为血小板-中性粒细胞相互作用的一个新的关键调节剂，可抑制血小板，减少了循环中的血小板-中性粒细胞聚集体，从而减少了脑梗死面积。Yao等研究结果首次表明，在AIS患者中，PS对血细胞和微粒（micorparticle，MPs）的影响显著高于健康组和对照组。患者样本中的一半促凝剂MPs来自血小板，促凝血小板和MPs的水平在24 h内达到高峰，然后在7 d内下降，这表明在IS的早期过程中血小板大量激活，而激活的血小板可能与脑损伤的程度直接相关。

2 代谢组学筛选IS生物标记物的研究

与蛋白质组学或转录组学相比，代谢组学可以检测容易通过血脑屏障的小分子代谢物，因此在研究IS的生物标志物方面具有更大的优势。

2.1  血液生物标记物  非靶向代谢组学检测的代谢物范围广泛，在很大程度上反映了IS潜在的复杂性。因此，代谢组学理想地解决了IS的血脑屏障和疾病异质性问题。Chi等探讨AIS的非靶向代谢组学是否能够预测功能恢复，抽取150例AIS患者卒中后7 d内的空腹血样，从血液样品中检测到1841种代谢物。通过多变量分析，在预后良好和不良患者之间发现了220个差异表达代谢物。经特征选择后，选择63个差异表达代谢物用于构建结局预测模型。功能富集分析发现血小板活化因子是最强的结局相关代谢物，参与促炎介质释放、AA代谢、嗜酸性粒细胞脱颗粒和活性氧的产生。Liu等调查了50例新患IS的年轻患者和 50例年龄、性别和体重指数匹配的健康对照者的血清代谢组学，在所有参与者中共鉴定出197种代谢物，包括氨基酸、胆汁酸、游离脂肪酸和脂质。IS患者L-蛋氨酸、同型半胱氨酸、谷氨酰胺、尿酸、甘氨鹅脱氧胆酸和磷脂酰乙醇胺（18∶0/20∶4、16∶0/22∶5）水平升高，L-瓜氨酸、牛磺酸、磷脂酰胆碱（16∶2/22∶6、16∶2/20∶5、15∶0/18∶2）和鞘磷脂（d18∶1/23∶0，d20∶0/19∶1，d18∶1/22∶0，d16∶0/26∶1，d16∶0/18∶0，d16∶0/22∶1，d18∶1/19∶1，d16∶0/17∶1，d16∶1/24∶1，d18∶1/19∶0）水平降低。基于鉴定的代谢物，精氨酸生物合成、甘油磷脂代谢、牛磺酸和亚牛磺酸代谢的代谢途径在青年IS患者中显著富集。

许多研究已经表明代谢组学在IS血液中生物标志物发现的成功应用，但是与IS预后相关的代谢组学研究却有限，既往研究很少探讨与IS后死亡和血管事件相关的代谢模式。Ke等通过一项巢式病例对照研究调查了与AIS后1年血管事件和死亡风险相关的代谢特征。8种代谢物主要参与氨基酸代谢、磷脂代谢和尼古丁代谢，被确定为预测AIS后1年血管事件和死亡的潜在生物标志物。其中4种，包括Lys Val Phe Lys、LPC（18∶2）、LPC（18∶1）和PS（0-18∶0/0∶0）在发生早期血管事件和死亡的患者中发现显著降低。

学者们在临床研究中利用代谢组学分析来鉴定IS的生物标志物结果，同时也进行了大量高质量的动物代谢组学研究，并分析相关通路。Jia等对代谢组学在小鼠模型中的研究进行了系统的回顾和分析，有37个高频代谢物值得特别关注，如赖氨酸、苯丙氨酸和蛋氨酸等。血液样本中的5个代谢物［脯氨酸、丝氨酸、LPC（16∶0）、尿酸、谷氨酸）］在小鼠模型和临床研究中均被发现具有一致性，并具有作为IS生物标志物的巨大潜力。17条代谢途径包括精氨酸生物合成、氨酰-tRNA生物合成及丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢等在小鼠模型中显著富集。这些代谢失调被认为通过影响能量衰竭、氧化应激、细胞凋亡和谷氨酸毒性等生物学过程，在IS的发展和进展中发挥重要作用。

2.2  尿液生物标记物  目前国内外探讨IS患者尿液小分子代谢物及其代谢特征的文献较少。Sidorov等进行了一个IS急性期和慢性期尿液代谢物浓度比较的人体研究，发现急性期尿中乙酰肉碱浓度也显著升高，而甘氨酸显著降低。Luo等的研究结果表明，与正常对照组大鼠相比，I/R损伤模型大鼠尿液中肌酐、乙酰乙酸、丙酮、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、二甲胺和3-羟基丁酸等6种代谢物水平升高。

2.3  脑脊液生物标记物  脑脊液是诊断和研究神经系统疾病的重要生物体液。Huan等对大脑中动脉阻塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）造模大鼠脑脊液中的生物标志物进行了代谢组学研究，采用丹磺酰氯固相标记结合液相色谱-质谱技术对脑脊液中1957种代谢物进行定量，确定了6种有显著变化的代谢物，发现MCAO对照组甲胺、黄嘌呤和吡哆胺的水平增高，L-单甲基-精氨酸、组氨酸和谷氨酰胺的水平则降低。

2.4  血栓生物标记物  Seo等试图寻找中链酰基肉碱与心源性卒中（cardiogenic stroke，CES）和卒中复发的相关性，纳入了190例AIS参与者和30例对照参与者，鉴定出29个代谢组学特征分子，选取癸酰肉碱和辛酰肉碱作为CES的判别因子，发现具有潜在高风险CES患者的癸酰肉碱和辛酰肉碱水平明显高于低风险患者组或中风险患者组，确定癸酰肉碱和辛酰肉碱是CES和卒中复发的新型生物标志物。脑血栓的代谢组学分析在预测CES发病时具有优势，进一步发展可以准确地分类脑血栓的来源，并改善二级卒中预防的策略。

3 药物代谢组学对IS的研究

药物疗效、副作用和药物不良反应的个体差异仍然是药物研发中不可忽视的挑战。药物代谢组学的目的是更好地了解药物的药代动力学特性并监测药物对特定代谢途径的影响。药物代谢组学是一种新方法，用于提供个性化药物，以提高药物疗效和安全性。通过药物代谢组学可以更好地了解IS的病理生理机制以及药物对机体的代谢作用。

3.1  溶栓治疗的代谢组学研究  组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，t-PA）静脉溶栓作为AIS最有效的治疗手段之一，对发病时间在3.0～4.5 h内的患者具有良好的效果，可有效促进血管再通，改善患者神经功能，提高生活质量。Kong等研究发现与载体组相比，t-PA组大脑皮质中甘氨酸、谷氨酸、乳酸、肌醇和牛磺酸水平升高，血清中亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、乙酸、谷氨酸、O-乙酰糖蛋白、磷酸胆碱、氧化三甲胺、酪氨酸、甘油、肌醇、二甲胺、精氨酸、α-葡萄糖、甲酸水平降低，乳酸水平升高，结果表明t-PA溶栓治疗诱导了大脑皮质和血清中多种涉及能量代谢和氨基酸代谢的内源性代谢物的表达。

3.2  神经保护治疗的代谢组学研究  依达拉奉注射液（edaravone Injection，EDA）是一种抗氧化剂和氧自由基清除剂，在清除氧自由基过程中可以抑制脂质过氧化，改善神经功能，已广泛应用于临床治疗卒中。有研究显示，比较EDA组和MCAO/R组，在血清和尿液中分别鉴定出51种和56种差异代谢物，其中牛磺酸变化倍数为30.795。代谢组学分析的结果展示了EDA改善脑缺血再灌注损伤的代谢特征，受EDA影响的代谢物主要为血清中的脂质、脂肪酸，尿液中主要为氨基酸，而EDA介导的通路被差异代谢物富集，结果强调了氨基酸代谢、脂肪酸代谢和脂质代谢。该研究阐明了EDA 通过代谢物的影响改善了IS，并为IS提供了潜在的治疗靶点。李吉等采用丁苯酞注射液（butylphthalide injection，NBP）、EDA、单唾液酸四己糖神经节苷酯注射液（monosialotetrahexosylganglioside sodium injection，GM-1）等3种神经保护剂联用方案治疗144例IS患者，结果显示，三药联用组（NBP+EDA+GM-1）主要参与芳香族氨基酸代谢和鸟氨酸代谢发挥神经保护作用。

4 中医药防治IS的代谢组学研究

IS具有发病迅速、病情复杂等特点，中药作为多成分、多靶点的一类药物可作用于IS发病的不同环节，往往具有良好的效果，且患者在术后恢复情况、生活质量等方面均有显著提高。代谢组学可以从代谢途径及代谢物变化的角度阐明中医药的起效机制。

4.1  单味中药或提取物的代谢组学研究  Liu等分析诃子提取物对IS大鼠的保护作用，发现MCAO大鼠血清中鉴定出12 种内源性代谢物，这些代谢物大部分参与脑能量代谢、氨基酸代谢、甘油磷脂代谢等代谢过程，诃子提取物则可以通过干预这些代谢过程来改善MCAO大鼠脑缺血性损伤。Li等研究发现，何首乌可以通过改善I/R损伤大鼠的能量和氨基酸代谢紊乱，减轻活性氧的氧化应激，减轻炎症反应，从而减轻脑卒中大鼠的I/R损伤。而Liu等探讨苦碟子注射液在大鼠抗脑I/R损伤模型中的保护机制，首次发现其机制可能与苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成有关。同时，与MCAO组比较，苦碟子注射液组脑梗死率明显降低，表明苦碟子注射液对脑缺血损伤具有保护作用。

4.2  中药复方的代谢组学研究  Zhu等基于代谢组学分析黄连解毒汤治疗大鼠脑缺血机制，分析表明黄连解毒汤通过协调代谢应激、谷氨酸代谢和乙酰胆碱水平和功能的基本病理生理网络，实现改善MCAO大鼠的脑损伤，阻断严重的炎症反应。Wu等通过研究小续命汤对I/R大鼠的潜在干预作用，结果表明I/R涉及一系列具有脑区特异性差异的代谢变化，包括糖酵解的增加，氨基酸代谢的紊乱，氨基酸代谢的抑制，谷氨酸复合物/γ-氨基丁酸循环以及膜代谢和短链脂肪酸的减少。此外，小续命汤治疗逆转了所有这些变化，并在MCAO大鼠中表现出积极的代谢模式。还有学者研究名方补阳还五汤对大鼠模型肠道菌群及海马代谢的治疗作用，在大鼠海马中鉴定出17种差异丰富的代谢物。补阳还五汤可以影响海马代谢途径，如嘌呤代谢、谷氨酸能突触和精氨酸生物合成，表明其对MCAO大鼠具有治疗作用，可以有效改善神经功能，减轻神经元损伤，降低外周促炎细胞因子水平，抑制神经炎症。

4.3  中药制剂的代谢组学研究  随着中医药事业的快速发展、中药制剂防治IS在临床中应用广泛。Zhai等通过研究壮药双路通脑颗粒对缺血性脑梗死大鼠模型的药效学，确定了11条影响最显著的代谢途径。双路通脑颗粒显著改善了大鼠模型血清中的各种代谢物，降低了神经功能评分，表明它可以恢复IS引起的运动障碍，改善脑损伤，并减少缺血性脑梗死大鼠模型的脑梗死面积。Xu等在藏药七十味珍珠丸通过血脑屏障和代谢组学对脑I/R损伤的保护作用及机制研究中，发现了三类差异代谢物，其中乳酸、甘油、肉豆蔻酸和1-甲基-2-吡咯烷酮主要参与脂质、脂肪酸和能量代谢，预测七十味珍珠丸可能通过脂质、脂肪酸和能量代谢对大脑、神经元和胶质细胞起到保护作用。Jiang等分析疏血通注射液对瞬时大脑中动脉闭塞造模小鼠的治疗作用，分别从小鼠大脑鉴定出13种皮质中差异表达的代谢物（谷氨酰胺、二氢乳清酸、甘油酸等）和5种海马中差异表达的代谢物（谷氨酸、富马酸等），还提供了4条皮质中显著改变的代谢通路和8条海马中显著改变的代谢通路，分析表明疏血通注射液的作用可能与保护皮质神经元，抑制皮质星形胶质细胞过度活化，促进海马区谷氨酸转化和摄取，从而减轻脑细胞肿胀和神经功能有关。

5 结语与展望

目前，大多数关于IS的代谢组学都是非靶向代谢组学，进一步的研究应侧重于靶向代谢组学结合分子生物学技术。随着代谢组学中不断增强的方法学和应用以及选择合适的实验设计，在IS病因、诊断、治疗和预后评估的生物标志物发现方面取得了重大进展。未来的代谢组学研究应该使用标准化的实验流程、升级的分析平台和标准队列，并进行完善的数据分析，进一步加强代谢组学、其他组学领域和肠道微生物分析相结合的综合方法，来实现对IS疾病机制、疾病生物标志物的充分了解，探索更为精准的靶点，提高药物干预的作用。

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作者信息

基金项目：国家自然科学基金（81973768）；广西自然科学基金研发项目（2019JJD140027）

作者单位：（1.广西中医药大学研究生院，广西 南宁 530000；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

通信作者：胡跃强，E-mail：137463195@qq.com

引证本文

苏梓健,韦佩祺,袁莉,等.缺血性脑卒中代谢组学发病机制及药物干预的研究进展[J].中风与神经疾病杂志,2023,40(6):568-572.