合并症对肺动脉高压患者司来帕格治疗效果的影响：来自 GRIPHON 研究的见解

从历史上看，肺动脉高压 (PAH) 患者大多是年轻女性，没有明显的心血管合并症。当代PAH人口年龄的增长，部分原因是由于增加PAH靶向治疗的可用性。这种变化带来了随之而来的挑战。例如，老年 PAH 患者心血管合并症的患病率增加，如糖尿病、高血压、冠状动脉疾病和肥胖症，这些都是左心疾病 (LHD) 的危险因素。PAH 患者合并症的存在会使疾病管理复杂化，促进疾病进展并与不良结果相关。

目前对于如何定义有合并症的 PAH 患者尚未达成共识，但已努力更好地了解他们的表型和对 PAH 靶向治疗的反应。在 AMBITION 研究期间，对资格标准进行了修订，以排除具有 ≥ 3 项 LHD 合并症/危险因素的患者和/或不符合限制性血液动力学标准的患者，以减少招募可能有左心室功能障碍的患者的可能性导致他们的肺动脉高压。对该合并症人群的后续分析表明，与初始单药治疗相比，初始双联治疗可能会降低临床恶化的风险。在最近对 COMPERA 注册数据的分析中，确定了11 名不同的 PAH 患者群—一名主要是没有心血管合并症的女性，一名主要是有心血管合并症的女性非吸烟者，以及一名有明显吸烟史和心血管疾病的主要男性。合并症。与没有合并症的患者相比，有合并症的患者年龄较大，具有更严重的疾病特征，并且更有可能接受单药治疗。仍然需要更多的数据来扩大关于 PAH 靶向治疗对患有心血管合并症的 PAH 患者治疗效果的越来越多的证据。

为了进一步深入了解，我们使用了大型 3 期 GRIPHON 研究的数据，该研究分析了口服选择性前列环素受体（IP 受体）激动剂司来帕格的有效性和安全性，司来帕格已被批准用于长期治疗全球成年患者的 PAH卫生组织 (WHO) 功能等级 (FC) II-III。在 GRIPHON 中， 与安慰剂相比，司来帕格将发病率/死亡率的主要复合结果的风险降低了 40% ( p < 0.001)。在本报告中，我们评估了GRIPHON数据，以确定疗效和selexipag的安全合并症的影响。

研究人群
GRIPHON (NCT01106014) 是一项全球性、多中心、双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动的 3 期研究，评估 selexipag 在 PAH 患者中的疗效和安全性。年龄在 18-75 岁且诊断为特发性 PAH、遗传性 PAH 或与结缔组织病相关的 PAH、修复的先天性体肺分流、人类免疫缺陷病毒感染、药物使用或毒素暴露的患者符合条件。在进入研究之前，所有参加 GRIPHON 的患者都必须符合 PAH 诊断的严格血液动力学标准。PAH 的定义是根据指南推荐和临床实践，平均肺动脉压 (mPAP) ≥ 25 mmHg，肺血管阻力 (PVR) ≥ 5 Wood 单位和肺动脉楔压 (PAWP)，或左心室末端- 如果 PAWP 缺失，舒张压 (LVEDP) ≤ 15 mmHg。PAH 的诊断必须在筛选前的任何时间通过右心导管 (RHC) 进行确认，并且患者在筛选时需要 6 分钟步行距离 (6MWD) 为 50-450 m。允许合并用药，包括内皮素受体拮抗剂、5 型磷酸二酯酶抑制剂或两者兼而有之，前提是剂量在随机化前已稳定 ≥ 3 个月。

患者特征
在 GRIPHON 中随机分组的 1156 名患者中，1106 名患者可以根据血流动力学和合并症标准进行分类，并被纳入主要分析。其中，962 名（87.0%）患者在亚组 A 中，144 名（13.0%）在亚​​组 B。在亚组 A 中，551 名 (57.3%) 患者没有心血管合并症，411 名 (42.7%) 患者有一种或两种合并症。在 B 亚组中，87 名 (60.4%) 患者有 3 或 4 种合并症。在主要分析中包括的 1106 名患者中，63 名 (5.7%) 患者不符合限制性血液动力学标准。在基线时，两个亚组的患者主要是女性，并被诊断为特发性或结缔组织病相关的 PAH。与亚组 A 相比，亚组 B 的患者年龄较大，BMI 较高，6MWD 较低，更可能属于 WHO FC III/IV。在亚组 A 中。两个亚组中接受背景 PAH 治疗的患者比例相似。

根据心血管合并症的存在，司来帕格对发病/死亡事件风险的影响

对于主要分析，亚组 A 中的 136 名 (28.6%) 司来帕格和 200 名 (41.1%) 安慰剂患者以及亚组 B 中的 14 名 (18.7%) 司来帕格和 27 名 (39.1%) 安慰剂患者报告了发病率/死亡率事件。与安慰剂相比，司来帕格在两个亚组 A 的患者中都降低了发病率/死亡率事件的风险 [HR 校正基线协变量 (95% CI) 0.66 (0.53, 0.82)；未针对基线协变量调整的 HR (95% CI) 0.67 (0.54, 0.83)] 和亚组 B [针对基线协变量调整的 HR (95% CI) 0.50 (0.26, 0.96)；未针对基线协变量调整的 HR (95% CI) 0.40 (0.21, 0.76)]，没有证据表 明亚组治疗效果不一致（基线调整分析的交互作用p = 0.432）。在随机化 1 年内进行 RHC 的患者亚群中观察到一致的结果。

根据心血管合并症的存在，司来帕格对 GRIPHON 次要终点的影响

安全性和耐受性
在主要分析中，亚组 A 和 B 的患者对司来帕格的中位（范围）暴露时间分别为69.9和72.6周。对于亚组 A 和 B 中的患者，安慰剂的中位（范围）暴露时间分别为66.3和53.8周。具有至少一种 AE 的患者比例在亚组和治疗中相似。亚组 A 和 B 中最常见的 AE 显示在在线补充表 S5 中。在亚组 A 的治疗中，至少发生一次严重 AE 的患者比例相似（安慰剂为 47.0% 和司来帕格 44.7%），而在亚组 B 中安慰剂组与司来帕格治疗组的患者比例略高（54.4% 与 45.3%）。对于安慰剂和司来帕格治疗的患者，亚组 B 中发生 AE 导致治疗中断的患者比例通常高于亚组 A。在亚组 A 和 B 中，与安慰剂治疗的患者相比，接受司来帕格治疗的患者发生 AE 导致治疗中断的比例更高（亚组 A：13.2% 与 6.0%；亚组 B：21.3% 与 13.2%）。

研究结论：
无论患者的合并症状态如何，与安慰剂相比，司来帕格都降低了发病率/死亡率事件的风险，这表明合并症状态不会影响司来帕格的治疗效果。

文献出处：

Rosenkranz S, Channick R, Chin KM, Jenner B, Gaine S, Galiè N, Ghofrani HA, Hoeper MM, McLaughlin VV, Du Roure C, Rubin LJ, Sitbon O, Tapson V, Lang IM. The impact of comorbidities on selexipag treatment effect in patients with pulmonary arterial hypertension: insights from the GRIPHON study. Eur J Heart Fail. 2021 Nov 21. doi: 10.1002/ejhf.2369. Epub ahead of print. PMID: 34806261.