孙德俊：慢支炎型慢阻肺的临床特征与治疗
2017-10-13 孙德俊 宋慧芳 呼吸界
从慢阻肺概念的演变到慢阻肺和哮喘异同的英国假说和荷兰假说争论开始，随着研究的深入越来越多的学者发现慢阻肺无论从遗传学、生物学、影像学、临床表现还是对治疗的反应、肺功能下降速度、死亡等方面均存在显着异质性。而表型就有助于对这种异质性进行识别，更重要的是具有潜在诊断和治疗的意义。
2004年世界卫生组织一项关于全球疾病负担调查报告显示慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease COPD）在全球致死性疾病排名中处于第四位，且预计到2030年其发病率将由目前的第十三位上升至第五位，可见慢阻肺是一项严重影响人类健康卫生水平的公共问题。从慢阻肺概念的演变到慢阻肺和哮喘异同的英国假说和荷兰假说争论开始，随着研究的深入越来越多的学者发现慢阻肺无论从遗传学、生物学、影像学、临床表现还是对治疗的反应、肺功能下降速度、死亡等方面均存在显着异质性。而表型就有助于对这种异质性进行识别，更重要的是具有潜在诊断和治疗的意义。
1、慢支炎型慢阻肺临床概念
慢性支气管炎（Chronic bronchitis CB）型慢阻肺经典定义：除符合慢阻肺概念外，CB型患者以长期咳嗽、咳痰，每年达3个月以上，连续2年或更长时间为特征。CB型和气肿型两表型是1966年BurrowsB提出，一经提出就得到了国际范围广泛关注和认可，1986年ATS也对“CB型”在慢阻肺中的地位予以肯定。虽然2001年GLOD指南不再将“慢支炎”纳入慢阻肺概念，但各国学者仍普遍关注“CB”这一表型，西班牙慢阻肺指南表型分类就是比较典型的例子。CB型慢阻肺受到如此高的关注主要与其临床表现、治疗、预后等与他表型相比存在显着差异有关。有关CB型慢阻肺的病理生理学、影像学特征，及临床表型的研究较少，2015 年 3 月美国费城 Temple 大学医学院的 Victor Kim 医生等基于近年来的文献在Curr Opin Pulm Med 杂志上发表了一篇关于CB型慢阻肺综述性文章，全面介绍了目前对于 慢阻肺 CB亚型的理解及其研究近况。
2、流行病学
人群中CB型慢阻肺很常见，发病率成年人 3.4-22%，发病年龄大多介于44-65岁之间；65岁以上患者约占24.3%；与其他慢阻肺表型不同的是18-44 岁患者达到了31.2%的惊人比例。CB型在所有 慢阻肺患者中更是占到了14%-74%。统计差异大考虑主要原因是依据不同的慢性支气管炎定义进行诊断，会得到不同的患病率，有可能会引起漏诊。
CB型慢阻肺患病率的性别差异尚不明确。许多研究发现，男性患病率要高于女性。但 2013 年美国肺脏协会研究则显示，女性患病率是男性的两倍。女性患病率高于男性的原因可能与荷尔蒙的影响、症状报告时的性别差异，以及诊断时的性别偏见等相关。
吸烟仍然是CB型慢阻肺的第一危险因素，而且据多项研究表明，吸烟者慢性支气管炎的发病率显着增高；生物质燃料， 即近10年接触过木材、粪便等有机物燃料；空气污染包括臭氧水平升高和室外细颗粒物空气污染（尤其是 PM2.5）。特别需要提出的是，最近越来越多的数据将CB表型与患者上呼吸道症状联系了起来。有研究表明，在年轻的成年人群中，过敏性鼻炎患者发生慢性支气管炎的可能性显着增高。此外，过敏性鼻炎或过敏性上呼吸道症状与患者的慢性咳嗽和咳痰症状独立相关。而且，与无过敏的患者相比，过敏患者急性加重发作频率更高。
3、临床特点
与其他表型慢阻肺相比，CB型慢阻肺临床表现以咳嗽、咳痰为主，肺功能下降速度快，急性发作风险大，健康水平、生活质量下降明显，全因死亡率增加。CB型慢阻肺患者咳嗽、咳痰显着主要与其特有的病理特征相关，长期危险因素作用气道，气道粘膜上皮纤毛粘连、倒伏，脱失，管壁粘膜、粘膜下层充血、水肿，炎细胞浸润，粘膜层杯状细胞增多，腺泡增生、肥大，粘液分泌增多。痰液增多排痰困难，炎症反复最终破坏平滑肌、弹力纤维和软骨导致不完全可逆性气流受限。一项研究结果显示吸烟程度与慢性气道粘液高分泌有关，而慢性气道高分泌患者肺功能下降速度显着增加，且持续的气道粘液高分泌与随后的急性加重、住院风险率相关(PPT15)。另一项研究也显示CB型慢阻肺急性加重频率相较于非CB型明显增加(PPT17)。关于生活质量方面包括MMRC、SGRQ、BODE等评分的多项研究分析显示，CB型慢阻肺患者生活质量显着低于非CB型患者(PPT20-23)。
4、治疗
CB型慢阻肺与慢阻肺的治疗在药物治疗和非药物治疗策略方面都存在很多重叠。 CB型慢阻肺患者在进行慢阻肺维持药物治疗的同时仍存在很高的急性加重频率，因此目前除了慢阻肺常规治疗外，CB型慢阻肺预防急性加重的治疗越来越受到关注。CB型慢阻肺患者预防急性发作的治疗目前主要包括大环内酯类抗生素、磷酸二酯酶-4抑制剂、抗氧化治疗、戒烟治疗者四大块。
据研究，大环内酯类抗生素具有独立于其抗菌性能之外的抗炎特效，此类药物可减少中性粒细胞弹性蛋白酶所有道德粘液聚积，提示其对存在慢性支气管炎的患者有益。一项接受为期一年的红霉素（250mg BID）治疗的研究显示，这类患者急性发作率明显低于安慰剂组(PPT26)。
慢性支气管炎患者气道上皮细胞囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR）可出现获得性功能障碍，从而延迟其粘膜纤毛传输功能，参与慢性支气管炎的发生(PPT33)。作为一种治疗慢阻肺的新药，罗氟斯特可激活CFTR所介导的阴离子转运，因此作为磷酸二酯酶抑制剂的罗氟斯特至少可以通过这一机制使慢性支气管炎患者受益。2010年7月欧盟批准罗氟司特治疗慢阻肺。2011 年3 月美国FDA批准罗氟司特用于慢阻肺 ，用于治疗伴支气管炎的严重慢阻肺患者的咳嗽及黏液过多症状，减少严重慢阻肺急性发作( 加重) 频率、缓解症状恶化。罗氟司特并不用于治疗原发肺气肿等其他型的慢阻肺。在一项为期 24 周的随机临床试验中，933 例中、重度 慢阻肺 患者分别接受了罗氟司特加沙美特罗，或单纯的沙美特罗治疗。另一项同样为 24 周的临床试验，则将 743 例患者随机分组，并分别接受了罗氟斯特加噻托溴铵，或单纯的噻托溴铵治疗。研究结果显示，加用罗氟司特组患者FEV1较安慰剂组均好转，且罗氟司特对患者呼吸道症状缓解、使用急救药物频率、急性加重频率也均较安慰剂组患者改善(PPT31-32)。
氧化应激在慢阻肺的发病机制中至关重要，因此，抗氧化剂治疗对于慢阻肺患者可能有效。N-乙酰半胱氨酸（NAC）和羧甲半胱氨酸（羧甲司坦）在慢阻肺治疗方面研究最为广泛。PANTHEON多中心双盲对照试验共纳入1297例病人，将患者分为安慰剂组及实验组（600mg，每天 两次），结果显示，NAC 可显着降低受试者的急性加重发作频率(PPT34)。另一篇发表在Lancet的一篇随机对照研究共纳入523例病人，为期3年，发现N-乙酰半胱氨酸相较于安慰剂组，对CB患者急性发作频率、肺功能和生活质量改善均有效(PPT35)。我国一项纳入22家医院的关于羧甲司坦的多中心、随机、双盲、安慰剂对照平行试验，羧甲司坦组1500mg每日口服，为期1年，结果显示，羧甲司坦组1年累积急性发作次数比对照组显着减少(PPT36)。
诱发慢性支气管炎的主要危险因素仍然是吸烟。由此可见戒烟仍然是慢支炎型型慢阻肺非药物治疗的重要内容。发表在AM J的一篇关于戒烟干预的文章，共纳入5887例，随机分配戒烟干预、常规治疗、安慰剂，经过5年随访观察发现，对早期慢阻肺吸烟者进行戒烟干预可以显着减轻呼吸道症状(PPT38-39)。
5、总结
CB型慢阻肺在临床中占有很大比例，深入了解、学习和认识慢支炎型慢阻肺相关风险因素、临床特征、预后、治疗及转归可以更好地为临床服务，提高诊治效果，指导预后。
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学习了.谢谢分享.
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