PLoS Pathog:复旦大学蔡启良组发现疱疹病毒潜伏复发的通用分子机制

近日，复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部/卫健委重点实验室蔡启良教授团队在病原学领域权威期刊PLOS Pathogens在线发表题为“STAT6 degradation and ubiquitylated TRIML2 are essential for activation of human oncogenic herpesvirus”的论文，报道了不同疱疹病毒重新激活复发的通用分子机制。

全世界超过90％人口感染不同类型的疱疹病毒，目前已知有8种疱疹病毒感染人类，根据感染特性不同可分为α、β、γ三个亚型。其中γ亚型疱疹病毒EBV和KSHV与淋巴瘤等多种恶性肿瘤发生密切相关。人体内疱疹病毒感染常处于健康潜伏状态，当受到外界刺激和机体免疫力低下时，潜伏的疱疹病毒能够重新激活复制，并释放大量子病毒颗粒。多年来科学家们对此病毒如何从“潜伏-复发”的过程进行了大量研究，并了解了不同亚型疱疹病毒蛋白与宿主相互作用起调控作用，但对于不同亚型疱疹病毒是否存在通用的复发机制尚不清楚。

蔡启良团队经过近十年研究，先后发现了转录激活因子STAT6在疱疹病毒KSHV利用细胞因子IL-4和IL-13进行差异调控，促进肿瘤细胞的增殖与生存（J Virol 2010，2015），及其在建立和维持KSHV的潜伏感染等发挥关键性作用（PLoS Pathog 2017）。在前期工作上，本研究进一步发现了STAT6低表达与疱疹病毒裂解激活密切相关。STAT6低表达主要通过K48和K63泛素化修饰介导泛素-蛋白酶体和溶酶体途径降解。STAT6降解影响了多种炎性因子、MHCII相关分子以及抗凋亡蛋白的表达调控，尤其可上调表达肿瘤抑制蛋白TRIML2并促进其K48泛素化修饰，从而延长细胞凋亡，促进病毒颗粒的释放。深入研究发现三种亚型疱疹病毒包括HSV-1、HCMV和EBV的裂解激活均发生STAT6降解及TRIML2泛素化修饰现象（图1）。

图1 疱疹病毒潜伏-激活复发模式图

本研究结果不仅揭示了不同亚型疱疹病毒复发的一种共用机制，对其它潜伏感染病毒的潜伏-复发也具有借鉴意义；同时也表明了STAT6可作为研发抗不同亚型疱疹病毒的新靶点，具有潜在的临床诊治应用前景。

复旦大学基础医学院医学分子病毒学重点实验室博士生顾峰、王冲、青年教师王玉燕和上海交通大学魏芳副研究员为论文的共同第一作者，蔡启良研究员为论文的通信作者。该研究得到了国家重点研发计划和国家自然基金委面上项目的支持。

原始出处：Gu F1, Wang C1, Wei F2, et al. STAT6 degradation and ubiquitylated TRIML2 are essential for activation of human oncogenic herpesvirus. PLoS Pathog. 2018 Dec 10;14(12):e1007416.