Neuron： 早期炎症会导致小胶质细胞吞噬能力的失调，从而增加抑郁症风险

生命早期的炎症，如创伤和病毒感染，会大大增加成年后患抑郁症的风险。然而，机制尚不清楚。

2021年7 月 6 日，一项发表在Neuron上由中国科学院（CAS）生命科学与医学部张志教授领导的团队与中国科学院徐林教授合作的研究揭示了生命早期炎症会诱发青少年抑郁症状的机制。

研究发现生命早期的炎症会导致大脑前扣带皮层(ACC) 中的小胶质细胞在青春期发育过程中对随机压力事件的敏感性增加，然后小胶质细胞会过度吞噬神经元的树突棘。这削弱了 ACC 谷氨酸能神经元 (ACCGlu) 对抗压力的能力，从而诱发青少年抑郁症。

小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，它会在应对压力挑战时转变为反应状态。在病理状态下，激活的小胶质细胞是脑组织炎症状态的统帅，会过度吞噬神经元的树突棘，与抑郁症的发生发展密切相关。

为探讨小鼠从小到青春期（出生后45天）发育过程中ACC小胶质细胞对应激的反应和激活模型，研究人员在小鼠大脑发育的关键时间窗（14天）内通过腹腔注射脂多糖（LPS）建立炎症模型。

早期炎症如何促进青春期小鼠的抑郁症状的实验方案

研究发现，注射LPS后6小时，小鼠ACC小胶质细胞多项活化指标显着升高，24小时后恢复。有趣的是，在后期发育过程中，一系列不可预测的生活应激事件（如断奶、笼养、噪音和打架）可能导致 LPS 小鼠 ACC 小胶质细胞重新激活，比正常小鼠更易感。

 而且，在应激之前，ACCGlu活性的急剧增加有助于小鼠抵抗应激的侵袭并保护自己。然而，早期炎症小鼠的 ACC 小胶质细胞经常被青春期持续应激激活，并通过 CX3CR1 信号介导过度吞噬 ACCGlu 树突棘，从而降低 ACCGlu 的活性。结果，身体应对压力的能力受损，从而促进了青春期小鼠的抑郁。

当 LPS 处理的小鼠的 ACC 小胶质细胞被删除或化学抑制时，小鼠在青春期没有表现出类似抑郁的行为。此外，研究员表明 fractalkine 受体 CX3CR1 介导应激诱导的 ACC Glu神经元棘吞噬。

综上，该研究结果表明，生命早期的炎症会导致小胶质细胞吞噬能力的失调，这会编码 ACC Glu神经元对压力的长期适应不良，从而促进青春期抑郁样症状的发展。

 参考文献：

 Peng Cao et al, Early-life inflammation promotes depressive symptoms in adolescence via microglial engulfment of dendritic spines, Neuron (2021). DOI: 10.1016/j.neuron.2021.06.012