Cell Reports：病毒感染过程中的CD8+T细胞
2016-02-01 佚名 生物谷
CD8阳性的T细胞在激活之后发生克隆增殖（clonal expansion）可以对病毒感染细胞或肿瘤细胞进行清除。CD8+T细胞的激活受到DC（树突状细胞）的严格调控，然而，DC在传递激活信号之前自身也需要成熟化：抗原呈递能力增强，CD40等辅助因子表达量上升。能够诱导DC成熟的刺激包括模式受体-配体信号以及炎性因子等。另外，DC通常需要CD4+ T细胞辅助才能够获得完全激活CD8+ T细胞的能力
CD8阳性的T细胞在激活之后发生克隆增殖（clonal expansion）可以对病毒感染细胞或肿瘤细胞进行清除。CD8+T细胞的激活受到DC（树突状细胞）的严格调控，然而，DC在传递激活信号之前自身也需要成熟化：抗原呈递能力增强，CD40等辅助因子表达量上升。能够诱导DC成熟的刺激包括模式受体-配体信号以及炎性因子等。另外，DC通常需要CD4+ T细胞辅助才能够获得完全激活CD8+ T细胞的能力。这一过程被称为"T 细胞辅助（T cell help）"，需要CD4+ T细胞与DC细胞表面的CD40的结合来实现。
然而，CD4+T 细胞并非在所有CD8+ T细胞激活的过程中都必不可少。例如，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染过程中，CD8+ T细胞的激活就不依赖于CD4+ T细胞的辅助。在另外一些情况下，比如单纯性疱疹病毒（HSV）感染或者牛痘病毒（vaccinia virus），CD8+ T细胞的激活则需要CD4+ T细胞的辅助。
之前的研究发现CD4+T细胞的依赖性与I型干扰素的释放强度也有联系。研究显示，通过提高IFN-a/b的刺激强度，能够降低CD8+ T细胞激活时对CD4+ T细胞的依赖程度。另外，如果人为地阻断IFN的释放，能够提高LCMV感染过程中CD8+ T细胞激活对CD4+ T细胞的帮助。这些现象使得研究者们猜测CD4+细胞的刺激与炎性因子的刺激能够相互取代，共同调节CD8+T细胞的激活。然而，这方面还没有直接证据。
前人的研究证明，CD4+ T细胞对DC的刺激能够上调DC分泌IL-12，IL-15以及IFN-a/b的水平。针对上述的实验结果，来自墨尔本大学微生物与免疫系的Sammy Bedoui希望对这一现象背后的机制做系统的研究。
首先，他们向野生型与MNC-II缺陷型小鼠皮下接种了HSV。7天之后，他们检测了小鼠体内HSV特异性CD8+ T细胞的增殖水平。结果显示，相比于野生型，突变体小鼠体内针对HSV抗原特异性CD8+ T细胞的水平明显较低。由于MHC-II的缺陷实际上影响了CD4+ T细胞的激活。这一结果说明在HSV感染过程中CD8+ T细胞的激活依赖于CD4+T细胞的辅助。
之后，作者猜测CD4+ T细胞是否影响了DC的成熟与激活。之后，他们对野生型小鼠进行皮下接种HSV试验。两天以后，研究者们检测了小鼠体内的DC的成熟情况。流式结果显示，接种后小鼠淋巴结内的DC 表面的MHC-II以及CD40表达量上升，体外的T细胞增殖实验也证明了这部分MHC-IIhigh的DC确实具有激活HSV特异性CD8+ T细胞的能力。然而，之后作者利用CD4抗体将CD4+T细胞清除，发现CD4+T细胞的缺失并不会影响DC成熟的比例。这一结果表明CD4+ 并不会影响DC的激活。
由于之前的研究将重点放在了IL-12,IL-15,以及IFN-a/b三类细胞因子上，作者也希望了解CD4+T细胞的刺激能否改变这三类细胞因子在DC中的表达量。首先，作者通过比较野生型与三类细胞因子受体缺失突变体小鼠在HSV感染后CD8+ T细胞的激活程度，结果表明IL-15以及IFN-a/b的分泌对于CD8+T细胞的激活具有重要作用。之后，作者利用辐照+骨髓重建的方法比较了对照组与DC特异性IL-15缺失突变体产生CD8+T细胞的能力，结果表明，DC分泌的IL-15对于CD8+ T细胞的激活十分重要。接下来，作者又证明了在HSV感染过程中，DC需要接受IFN-a/b的刺激获得完全的激活能力，而激活后的DC又能分泌大量IL-15。
那么这与CD4+T细胞又有神马关系呢？作者发现CD4+T细胞对DC的刺激能够提高其IL-15的表达量。而如果人为地提高IL-15的表达水平，DC对CD4+T细胞额依赖性就会下降，直到完全独立。
以上结果表明CD4+T细胞与天然炎性因子的刺激共同辅助DC完成了CD8+ T细胞的激活。
原始出处：
Marie Greyer, Paul G. Whitney, Angus T. Stock,et al,T Cell Help Amplifies Innate Signals in CD8+ DCs for Optimal CD8+ T Cell Priming,Cell Reports,2016
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