12岁少女脸上长红斑 原来是一免疫疾病在捣乱！
2019-01-04 袁壮 薛辛东 儿科急重症与疑难病例诊治评述
系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及全身多个器官和系统的自身免疫性疾病，多见于育龄期妇女，以15～40岁多发，儿童并不少见，居小儿风湿类疾病的第2位。发病率约为25／10万，东方人和有色人种好发。国内根据对32668 人群的调查，患病率为70.42／10万，女性为113.33／10万，中国至少有100万人患SLE。
系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及全身多个器官和系统的自身免疫性疾病，多见于育龄期妇女，以15～40岁多发，儿童并不少见，居小儿风湿类疾病的第2位。发病率约为25／10万，东方人和有色人种好发。国内根据对32668 人群的调查，患病率为70.42／10万，女性为113.33／10万，中国至少有100万人患SLE。
本院资料显示，小儿SLE 5～14岁发病，平均为10岁以上多发，病程半个月～12年。小儿SLE 起病急，病情重，进展快，受累器官多，预后较差。其症状不尽相同，与受累器官有关。常见发热（78.8%），肾损害（73.5%），蝶形红斑（52.2%），多关节痛（51.3%），淋巴结肿大（40.7%），神经精神症状（23.0%）口腔溃疡（20.3%），胸膜炎和肺炎，心包炎和心肌炎，消化道症状等。
病因与发病机制：尚不明晰，认为与感染，遗传，内分泌和环境等因素有关。研究发现：
1﹒人类染色体1q41～42 区段与SLE 连锁的证据，提出PARP 可能是该区段内的疾病易感基因。
2﹒有HLA 致病的单倍型，DRB1＊1501，DQA1＊0102 等位基因频率及HLA‐DRB1＊1501，DQA1＊0102，DRB1＊0602 单倍型频率均明显升高。
3﹒SLE 的特征是自身抗原驱动和T 细胞依赖性，其体内Fas 基因，Bc1‐2 基因异常，细胞凋亡异常，正常免疫细胞的凋亡受抑制，B 淋巴细胞凋亡障碍。
4﹒存在氧化损伤，自由基代谢异常，其NO 水平和过氧化脂质水平均上升。
治疗效果：SLE 的5年生存率从1995年的不到50%上升到近年的90%以上，国内2000年远期随访资料显示其1、5、10、15、18年生存率分别为98%，98%、84%、76%、70%。这主要归功于激素，免疫抑制剂，造血干细胞移植等新方法的应用和正规化的系统治疗。
【病例介绍】
患儿，女，12岁。发热2个月余，面部及周身皮疹7天。近2个月来间断发热，多在38℃左右，热型不定，伴乏力，食欲不振，恶心。皮疹初起于面部呈红色斑疹，夏季光照后加重，逐渐累及全身，分批出现，无破溃。3日前易脱发，口腔及口唇干裂，有小溃疡，伴尿少及晨起眼睑水肿。既往史：9个月前患“急性免疫性血小板减少性紫癜”，已治愈。个人史：平素健康，无过敏史。
体格检查：T39.4℃，P142次／分，Bp14.5／7.0kPa（109／53 mmHg）。神志清，皮疹多见于面部，呈红色斑疹，蝶形红斑隐约可见，双手及躯干也见红斑疹，一些呈鳞片脱屑。皮肤无黄染及出血点。浅表淋巴结广泛性肿大，约蚕豆大小十余个。唇干裂，口腔及咽部充血，二个小溃疡。颈软，呼吸音粗。心音低钝，心尖Ⅲ级缩鸣。全腹平软，肝大肋下3.0cm，脾大肋下2.0cm 均Ⅱ°无压痛。双巴氏征阴性。
辅助检查：血常规WBC 3﹒9 ×10 9／L，N 0﹒45，L 0﹒55，Hb 86g／L，RBC 3﹒20 ×10 12／L，Ret 0﹒013，PLT 165 ×10 9／L。尿常规：蛋白＋＋，RBC 2～5／HP，WBC 10～13个／HP，颗粒管型0～3个。血CRP 及ASO 均阴性，ESR56mmH 2 O。蛋白电泳：A 47﹒1 g／L，α1 4﹒3g／L，α2 12﹒0%，β8.2%，γ28.3%。C 3 0﹒36g／L，C 4 0﹒14g／L，CH 50 8﹒8u／ml。Coombs 试验阴性，抗IgG，抗C 3均阴性。DsDNA 阳性，抗Sm 阴性，ANA阳性。肝功能正常。肾功正常。ECG：窦性心律。心脏扇扫：未见异常。X 线：胸片示肺纹理增强，网状阴影，肋膈角不清。骨髓象：增生活跃，见到狼疮细胞十余个，此种细胞有巨大包涵体，将细胞核挤到边缘。
入院诊断：系统性红斑狼疮
【治疗措施】
1﹒由于SLE 有肾受累，滴注环磷酰胺（CTX）500mg／m 2分2天滴注，次日发热停止。第15日尿蛋白转阴。为防止CTX 的膀胱粘膜损害，嘱多饮水、利尿。同时滴注5%碳酸氢钠3mg／kg 次。2周后再重复1次。以后以此剂量每月1次已应用4次，随访中无症状。
2﹒糖皮质激素，治疗开始用甲泼尼松龙15mg／kg?d，加入5%葡萄糖250ml 中滴注，在30～60分钟内入，连用3日后改为泼尼松0.5mg／kg?d 分3次口服，第12日食欲改善，乏力、精神不振消失后改为隔日晨顿服，并每1～2周减量5mg，现维持在10mg／次中。
3﹒常规抗炎，在治疗中化验回报肺炎支原体IgM 1：320 阳性，用红霉素0.6／d 抗炎达3周。并注意防护，以减少感染机会。
4﹒局部处理：对面部及周身皮疹，外用皮炎平软膏，结合系统治疗，第5日皮疹消失。
【诊治评述】
1﹒本病例特点
（1）青春期发育中女孩。
（2）发热首发，面部及周身皮疹及口腔溃疡。
（3）系统损害：①肝、脾、淋巴结肿大，②蛋白尿及血尿，③食欲不振、恶心，④X 线改变，⑤贫血症及WBC 减少症。
（4）免疫学异常：补体C 3，C 4下降，ANA 阳性，dsDNA 阳性，ESR 增快。
（5）骨髓中发现LE 细胞。
2﹒由于本病例比较典型，诊断SLE 已无疑。1987年中华风湿病学会结合美国风湿病学会（ACR）的诊断标准制定了我国SLE 的修订标准如下：
（1）蝶形红斑或盘状红斑。
（2）日光敏感。
（3）口鼻腔粘膜溃疡。
（4）非畸形性关节炎或多关节痛。
（5）浆膜炎‐胸膜炎或心包炎。
（6）肾脏病史‐蛋白尿或管型尿或血尿。
（7）神经系统损害‐癫痫或精神神经症状。
（8）血液学异常‐WBC＜4.0×10 9／L，或血小板＜100 ×10 9／L，或有溶血性贫血。
（9）免疫荧光（IFANA）阳性。
（10）狼疮细胞或抗dsDNA 阳性。
（11）抗Sm 抗体阳性。
（12）补体C 3下降。
（13）皮肤狼疮带试验或肾活检阳性。
此13 项中符合4 项即可成立SLE 的诊断。由于风湿类疾病有共同的病理生理学基础，它们呈“移行状态”，受累器官不同表现与诊断不同。有些SLE 因症状不典型或检查不详，可长期误诊为类风湿性关节炎，肾炎，肾病，溶血性贫血，血小板减少性紫癜等。作者曾治疗1例9岁女孩患Evans 综合征（自身免疫性溶血性贫血＋免疫性血小板减少性紫癜），在约9个月后出现SLE。
3﹒临床上由于滥用药物，应警惕药物性类狼疮综合征。儿童多发生于应用抗惊厥药物后，发病缓慢且轻，表现为发热，肌肉痛，双颊皮疹，口腔溃疡病及脱发，而肾脏及神经损害少见。化验有明显的血液损害，ESR 及IgG 上升，ANA 和LE 细胞阳性，但很少见到低补体血症，抗dsDNA 及抗Sm 抗体阴性。作者曾收治10岁男孩因癫痫服用卡马西平，服药后10天发生类狼疮综合征，出现中毒性肝损害，一过性心肌损害，大泡性表皮松解症，贫血，神经毒性和蛋白尿，经综合治疗15日好转。
4﹒小儿（SLE）受累的器官与系统
（1）最易受累的是肾脏：可在疾病不同时期出现，以肾病综合征最常见（71.6%），多表现为肾炎性肾病。1999年上海医科大学报告［中华风湿病学杂志，1999，3（1）：42‐43］ 的37例肾活检显示狼疮肾占35%～90%，而病理学为100%，肾小球全部受累，肾小管94.6%，间质70.3%，伴纤维化10.8%，血管病变29.7%，而血及尿检查均为正常，所以临床上考虑SLE 但证据不足时，早期肾活检是确诊的证据。
（2）肺与胸膜改变也常见：约75%～90%，其损害轻重不一，形式多样，缺乏特异性。常见胸膜炎，30%～60%有胸腔积液，少到中等量，双侧性为渗出液，胸水ANA 阳性，离心沉淀查到LE 细胞，还有间质性肺炎，膈肌无力，肺高压等。胸部X线表现：①胸腔积液；②多发性片状浸润阴影，网状或结节状阴影；③泡性肺水肿；④节段性肺不张。
应注意SLE 的少见首发表现，文献曾报告以溶血尿毒综合征，突发性耳聋，黄疸，多发性大动脉炎，柏查综合征，淋巴结肿大，再生障碍性贫血，自身免疫性溶血性贫血等为首发的SLE。
5﹒治疗进展
（1）免疫抑制剂：1）CTX：1986年NI H 认可Austin 提出的CTX 冲击治疗狼疮肾的优越性。CTX 0﹒5～1.0／m 2，分二日滴注，每月1次，持续6～12个月。国内在SLE的急性期8～12mg／kg﹒次×2d，每2周1次，症状减轻后0.5～1.0／m 2，每月1次，活动基本控制后每3个月1次。CTX 对肾功能有保护作用，蛋白尿减轻，肌酐正常化。为防止副作用：①水化、碱化3～5天；②恩丹西酮止吐；③美斯纳（mesna，硫乙磺酸钠）防止出血性膀胱炎。2）霉酚酸酯（骁悉，Cel cept，mycophenolate mofetil）：选择性抑制次黄嘌呤单磷酸脱氢酶，从而阻断鸟苷酸合成，不摄入DNA，故不破坏染色体，较少骨髓抑制及肝肾损害。较CTX 的毒性小，耐受性好。剂量为2g／d 治疗3个月。副作用：消化道反应，干咳，呼吸困难，WBC 和Plt 下降。作用机制：①抑制T／B 淋巴细胞的增殖；②直接抑制B 淋巴细胞抗体的产生；③抑制细胞膜表面粘附分子的形成。3）环孢素（CysA）：干扰I L‐2 的释放及抑制T 淋巴细胞的活性，有人用于难治性SLE，3～5mg／kg?d 维持，连用12周后逐渐减量，每月减1mg／kg?d 至2～3mg／kg?d维持，总疗程＜6个月。但其有肾毒性。
（2）肾上腺皮质激素：应用最早，但副作用不小。长期性中等剂量的激素维持不可取，单纯应用一般10年后发生肾功衰竭的可能性达90%，使感染机会增加，骨无菌性坏死，严重限制了患儿的生活质量。一般用泼尼松0.5～1.5mg／kg?d，分次给药，病情好转，实验指标改善即减量，一般每周减5mg，并改为隔日晨顿服，可维持较长时间。大剂量甲泼尼龙冲击疗法的适应证：①狼疮危象；②神经系统恶化（已联合应用过抗痫药物及精神治疗）；③急性溶血性贫血；④严重的狼疮肾炎；⑤急性胸膜肺病。其机制为：①阻碍DNA‐抗体的合成；②消除／解离血循环和基膜中的免疫复合物；③阻断淋巴毒素的有害作用，使免疫耐受正常化。应用激素时注意在迅速控制症状后徐缓减量，隔日晨顿服的副作用较少。
（3）静注丙种球蛋白（I VI G）机制：①替代作用；②中和抗原，抑制Fc 受体功能，抑制细胞因子和炎症因子的产生和释放；③调节T、B 淋巴细胞活性，减少自身抗体的产生。适应证为狼疮危象，严重感染，血细胞减少，常规激素及免疫抑制剂无效，也适用于一般性联合治疗。剂量：400mg／kg?d，总量在6～8小时入，连用3～5d。国内2000年吴凤岐等报告［中华儿科杂志，2000，38（1）：42‐44］ 治疗20例SLE，在2～3天热退，1周内恢复正常，水肿消失，而蛋白尿在1个月左右消失，肾功能2～3周恢复。单独应用效果持续短暂，与CTX 联合应用较佳。
（4）血浆置换术（Plasmapheresis）：每周2～3次，每次置换40ml／kg，补充等量的血浆及白蛋白。一般与其他疗法合用，其作用短暂，因为免疫球蛋白及其他抗体的迅速下降会引起机体代偿性合成增加。
（5）鞘内注射（I T）：发生狼疮脑病时可采用MTX 10～20mg ＋Dexa 10～20mg，间隔7～12天，一般在I T 后12～48小时症状缓解。
（6）造血干细胞移植术（HSCT）：1997年意大利学者Mar ment 首报ABMSCT 治疗1例病程较长且严重的SLE，效果显著。1998年孙凌云等［中华风湿病学杂志，1999，3（3）：145～147］ 对1例29岁女性顽固难治且应用药物治疗无效的SLE 进行ABMSCT 治疗，2周后皮损消失，6周间歇性发热停止，1周全部抗体阴转，随访7个月正常工作。目前有人认为SLE 是造血干细胞疾病，HSCT 时应用CTX 对SLE 有效，移植前的预处理可进行造血细胞和免疫系统的深层清除，但自身干细胞携带SLE 易感的遗传信息，可能远期复发，而同种异体干细胞移植的并发症多。由于目前HSCT 在SLE 的应用尚少，评价其远期效果困难。但HSCT 确是一个有前途的治疗手段。
（7）免疫调节剂：新药在不断地开发，如thalidomide，leflunomide。
（8）性激素：雌激素的拮抗剂tamoxifen，溴隐亭bromocriptine。
（9）生物制剂：如何有效阻断T／B 细胞活化的第2 信号途径，LTP394：B 细胞耐受原。
（10）中医药：毒热型用犀角地黄汤，雷公藤等。
6﹒预后：已大大改观。但应注意感染，SLE 易发生感染：因为有自身免疫紊乱，治疗药物使抵抗力下降，发生机会菌感染（真菌，分枝杆菌，奴卡菌，卡氏肺囊虫，弓形体）增加。死亡原因主要是感染和器官衰竭，其中肾功能衰竭，癫痫发作是最危险的表现。血肌酐持续上升，大量蛋白尿，肾活检呈弥漫增殖型或新月体型改变，抗dsD‐NA 升高，补体下降或PLT 下降提示病情重。
【临床经验】
由于SLE 复发与缓解相交替，迁延较长，应加强管理，强调治疗的系统性、稳定性和连续性，对改善患儿的预后至关重要。
SLE 患儿的预后因专科医师水平的差异而不同，因此应进一步普及提高临床医师对SLE 的认识，培养风湿病学专科医师、组织病友会交流经验，树立患儿战胜SLE 的信心。目前国内儿科多数未设立儿童风湿病科，致使SLE 分布在各专业中，得不到系统治疗，故长期存活且生活质量好者较少。
1﹒多中心试验已显示早期足量足程应用CTX 的优越性，不应保守，滥用激素。由于许多药物可以控制SLE 的表现，但皆具有不同程度的毒性和副作用，因此治疗中必须掌握控制病情活动（效果）和药物毒性作用（风险）之间的比率（risk／benefit ratio），寻求个体化的最佳药物和剂量。
2﹒必须严格控制激素应用指征，降低剂量，千万别滥用，以致出现严重副作用而不更换方案，直至死亡！
3﹒SLE 病情易反复，原因为感染、医生因素、患儿因素。不系统治疗，频繁更换方案，擅自减量或停药是主要原因，有时“欲速则不达”。
4﹒注意避免各种诱发因素：药物包括磺胺，青霉素类（氨苄，羟氨苄），肼苯达嗪，抗惊厥药，甲基多巴，异烟肼，普鲁卡因酰胺，丙基硫氧嘧啶，奎尼丁及金制剂，非甾体类抗炎药；食物包括辣椒，葱，蒜，韭菜，桂圆，温热性肉食（羊、马、驴、狗、鹿），酒、烟；中药包括人参，绞股蓝，补骨脂，木通，麻黄，独活，白芷等；尽量避开阳光暴晒、手术和疫苗注射。
5﹒注意SLE 的早期表现，早做相关化验以便早期诊断，疑诊因素有：（1）女性，青春期。
（2）Evans 综合征。
（3）肾炎性肾病。
（4）慢性免疫性血小板减少性紫癜。
（5）心包炎。
（6）迁延性肺炎或胸膜炎。
（7）突发癫痫或精神改变。
（8）不明原因发热，淋巴结及肝脾肿大。（9）反复性口腔溃疡。
（10）反复关节痛。
6﹒须注意，要达到实验室和临床的完全缓解是不太现实的，应避免“过度” 的治疗，带来各种危险的副作用。过分治疗和措施不当也是SLE 死亡的主要原因。
7﹒应从疾病的活动性，器官损害，健康状况三个方面来全面评估患儿病情，这三个方面既相互独立又相互影响。1997年SLE 国际临床合作组与ACR（SII CC／ACR）作出了SLE 损害指数的评定，包括12个脏器或系统的损害［中华内科杂志，1999，38（7），492‐493］。根据病情来选择不同的治疗策略。
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