苏州大学汪超教授/林芳教授Cell Reports：口服纳米塑料通过诱导肠内巨噬细胞IL-1信号影响小鼠脑功能

作为塑料产品的分解物，塑料颗粒由于体积小，所以不易引起注意而导致大量的积累，这引起了人们对塑料颗粒在环境中长期滞留的担忧。根据世界自然基金会的数据，一个普通人每周可以摄入大约5克塑料。研究表明，塑料颗粒在体内可引起潜在的生殖毒性、破坏肠道菌群以及对呼吸系统造成损伤等。然而，对塑料颗粒进入机体后如何塑造免疫环境的研究仍比较有限。

近期，苏州大学汪超教授/林芳教授等人发现了口服纳米塑料通过诱导溶酶体损伤触发肠道巨噬细胞产生白细胞介素1 (IL-1) 信号进而影响大脑，导致认知与记忆功能下降。该研究通过单细胞mRNA测序分析揭示了，口服纳米塑料米塑料诱导的肠道IL-1信号，通过肠脑轴造成脑部小胶质细胞活化与Th17细胞分化，并潜在的影响了大脑的认知与记忆功能。相关工作以“Oral feeding of nanoplastics affects brain function of mice by inducing macrophage IL-1 signal in the intestine”为题发表在Cell Reports。

【文章要点】

在这项研究中，研究者对小鼠进行为期一周的纳米塑料（10mg/kg）灌胃处理，并利用单细胞测序技术对肠道免疫细胞群进行了分析。与对照组相比，纳米塑料显著提升了肠道巨噬细胞群的比例。对巨噬细胞群进一步分析发现，纳米塑料处理组小鼠中出现了高表达IL-1β的巨噬细胞亚群，而未处理组中没有找到这一亚群。此外，差异基因表达量的数据分析提示，与溶酶体损伤通路相关的基因如Lamp1, Ctsb, Nlrp3等，在纳米塑料处理后其表达量相较于对照组显著增加。此外，上述基因显著富集与肠道巨噬细胞群中。由此可知，口服纳米塑料激活溶酶体损伤通路，并诱导肠道IL-1信号（图1）。

图1 纳米塑料改变肠道免疫微环境

研究表明，肠道中的某些免疫生态系统会影响大脑，导致炎症，故而研究者评估了长期灌胃纳米塑料是否会影响大脑中的免疫。小鼠纳米塑料口服两个月后，对小鼠进行行为学测试，包括旷场行为、水迷宫测试和新物体识别测试。结果证明，纳米塑料的长期摄取会导致小鼠认知与记忆功能的下降（图2）。利用单细胞测序分析技术与免疫荧光成像技术，研究者发现，纳米塑料诱导了少突胶质细胞的激活和脑Th17细胞比例的增加以及Aβ的沉积，并造成神经元与少突胶质细胞的减少，这可能就是纳米塑料导致小鼠认知与记忆功能损伤的潜在诱因（图3）。

图2 纳米塑料的长期摄取驱动ICR小鼠的异常行为

图3长期摄取纳米塑料引起脑免疫改变

最后，研究者在长期纳米塑料喂养模型中加入治疗手段，如腹腔注射α-IL-1r（阻断IL-1信号）和 MCC950（NLRP3抑制剂），并进行了治疗后的小鼠行为学评估。结果显示，纳米塑料引起的小鼠中心区域的活动减少和新对象探索优先指数的降低在两种治疗模型中得到缓解。在Morris水迷宫实验中，治疗组小鼠与对照组小鼠到达目标平台的时间无差异（图4）。这些证据表明，两种治疗方式都有效缓解了纳米塑料造成的记忆与认知功能下降，并佐证了肠道IL-1信号是影响脑部稳态的潜在诱因。

图4阻断IL-1信号通路可有效缓解纳米苏塑料引起的行为障碍

【结论与展望】

综上所述，在本研究中，研究者发现，纳米颗粒被巨噬细胞有效地吞噬，并导致了溶酶体损伤。在纳米塑料喂养的小鼠中，单细胞测序鉴定出了一个新的亚群，高表达IL-1β的巨噬细胞群，它从肠道向全身释放大量的IL-1β，而这是由溶酶体损伤通路的激活所引发的。长期的肠道IL-1β激活大脑小胶质细胞并诱导脑Th17细胞的分化，并最终导致了认知与记忆功能的损下降。总之，这项为肠-脑轴的机制提供了新的见解，并描绘了纳米塑料可能导致脑部认知和记忆能力的降低，突出了解决全球塑料污染问题的重要性。       

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112346