30岁女子消化道出血，APTT显著延长，这个谜怎么解？

案件经过

患者女，30岁，因“排黑便2天，呕血1次”入住我院消化内科，入院后查体：T：36.7℃，BP：98/60mmHg，患者神志清楚，贫血貌，全身皮肤无黄染，无皮疹或出血点，全身浅表淋巴结未触及肿大。双眼睑无浮肿，睑结膜苍白，巩膜无黄染。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率98次/分，律齐。双下肢无浮肿。入院诊断：慢性消化性溃疡并出血。

既往史：患者1年余前曾因“十二指肠球部溃疡并出血”就诊我院，胃镜显示：1.十二指肠球部溃疡；2.慢性浅表性胃炎。否认“高血压、糖尿病、心脏病、高血压”等慢性病病史；否认“肝炎、结核”等传染病病史。否认“外伤史、手术史”。

患者入院时的主要实验室检查：

血常规：白细胞14.91×109/L，血红蛋白110g/L，血小板计数250×109/L。

大便常规：大便褐黑色；潜血-血红蛋白法阳性。

尿液分析：葡萄糖–、潜血+/–、蛋白质–、白细胞酯酶1+；尿沉渣分析：白细胞101.20个/ul、红细胞23个/ul。

生化：ALT 24U/L、AST 16U/L、TBIL 10.30umol/L、DBIL 3.30umol/L、TP 57.1g/l、ALB 36.3g/L、 GGT 23U/L、BUN 2.72mmol/L、CRE 47umol/L、UA 190umol/L、K 3.40mmol/L、Na 142.5mmol/L、CL 105.5mmol/L、TCO2 9.4mmol/L、GLU 4.97mmol/L、AMY 39U/L、LIP 120U/L。

免疫：乙肝表面抗体阳性、幽门螺旋杆菌IgG抗体阳性。

凝血常规：APTT显着延长达71.3秒，余指标正常，建议进一步检测APTT纠正试验。凝血常规结果见图1。（检测仪器为美国ACLTOP700全自动血凝仪）

图1 凝血常规结果

完善相关实验室检查：

①APTT纠正试验：即刻和2小时温浴均可纠正，提示患者内源性凝血因子缺乏，不存在因子抗体及抑制物。

②内源性凝血因子活性检测：凝血因子Ⅺ(FⅪ)活性只有0.7%，余凝血因子均正常。（见图2）

图2 内源性凝血因子活性结果

③家系调查：笔者在主管医生的协助下到病房跟患者沟通，邀请患者及家属接受家系调查。主要的调查结果如下：

④基因检测：我们对患者的血样进行了基因检测，发现患者F11基因测序8号外显子存在c.841C>T，导致p.Gln263X纯合无义突变。家系成员中，患者的父亲、母亲、姐姐、女儿及儿子均存在c.841C>T单杂合突变。F11基因突变测序结果见下图：

【案例分析】

毋庸置疑，这是一个遗传性FⅪ缺陷症(FⅪD)的家系。患者F11基因p.Gln263X纯合无义突变导致其血浆中FⅪ活性不足1%，而FⅪ活性的几乎消失导致了APTT的显着延长。

家系成员中，患者姐姐、女儿及儿子APTT结果均较正常上限略微升高，而FⅪ活性结果均较正常下限略微减低。基因检测结果证实，患者携带的c.841C>T纯合突变遗传自其双亲，姐姐、女儿及儿子也均携带了该突变位点。

FⅪD一般无自发性出血现象，主要表现为口腔和术后出血，且出血与FⅪ的水平也无明确的相关性^[1]。FⅪD患者可能发生迟发性的出血，因为凝血酶有一个功能是与血栓调节蛋白结合，活化凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)、抑制纤溶，而FⅪ活化后通过凝血酶促进TAFI激活，加强抑制纤溶，故FⅪ缺乏可能是纤溶能力受损，容易导致创伤后迟发出血^[2]。

本案例FⅪD患者，自述平素月经期正常，经量中等。已生育俩小孩，均为顺产，产前产后并未发生异常出血。那么，患者的消化道出血是否与FⅪ缺乏有关呢？

十二指肠溃疡最常见的病因有幽门螺旋杆菌感染、服用非甾体抗炎药物以及其他如压力过大、精神紧张、不良饮食习惯、遗传易感性等诱因。本案例患者幽门螺旋杆菌IgG抗体检测结果为阳性，故推测，该患者发生消化性溃疡并出血可能是在感染幽门螺旋杆菌的基础上，叠加先天性FⅪ的严重缺乏所致。患者入院后给予禁食、制酸、保护胃黏膜、上奥曲肽泵、对症等处理，一周后好转出院。

【总结与心得】

遗传性FⅪD由Rosenthal于1953年首次报道，属常染色体不完全隐性遗传性出血性疾病，发生率为1/10万～1/100万。由于血浆中FⅪD活性水平与出血发生率及出血程度间无明显相关性，使FⅪD诊断和治疗存在多变性^[3]。

凝血因子缺乏症是需要依赖实验室的检测才能诊断的一种特殊的疾病。本案例遗传性FⅪD的发现，家系的顺利调查，得益于检验、临床、患者三方的良好沟通，从而为临床、为患者及其家属提供了有价值的诊断信息。

参考文献

[1] 杨纪春，马端.凝血因子Ⅶ和Ⅺ异常的研究进展[J].中国产前诊断杂志（电子版），2016，8(2)：39-42.

[2] 周文宾.【凝血说】细胞凝血模型理论.凝血图说公众号.2020-01-07.

[3] 董雷鸣，王学锋，王鸿利.凝血因子XI缺陷症的研究进展[J].诊断学理论与实践，2009， 8(4)：431-434.