Nat Med：靶向两分子或有助于彻底治愈白血病

科学家在癌细胞内发现两个信号蛋白能够让癌细胞抵抗化疗，研究表明阻断这两种蛋白能够增强化疗对人类白血病小鼠模型的治疗效果。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Medicine上。

辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员发现在治疗中阻断c-Fos和Dusp1这两个蛋白能够治愈一些受激酶驱动且抵抗治疗的白血病和实体瘤。这些癌症包括FLT3驱动的急性髓系白血病（AML），EGFR和PDGFR驱动的肺癌，HER2驱动的乳腺癌以及BCR-ABL驱动的慢性髓系白血病（CML）。

“我们相信在接下来的五年内我们的数据将改变人们对癌症发育和靶向治疗的看法，”文章作者Mohammad Azam博士这样说道。“这项研究发现了激酶驱动的癌症的一个潜在弱点，我们希望能够借此达到治愈的目的而不仅仅是治疗。”

研究人员通过对小鼠白血病细胞和病人提供的人类CML细胞进行表达分析发现了c-Fos和Dusp1。分析结果表明在BCR-ABL阳性且对化疗抵抗的人类CML细胞中c-FOS和DUSP1的表达水平非常高。

沉睡的癌细胞

癌细胞常常会依赖于引起癌症的突变基因，许多化疗方法都通过阻断受突变基因影响的分子途径来发挥作用。以CML为例，一种叫做imatinib的化疗药物用于阻断引起CML的酪氨酸激酶，但是药物的作用常比较短暂并且会出现白血病的复发。

Azam和他的同事们发现在他们的CML模型中，促进细胞扩增的生长因子会大大提高c-Fos和Dusp1在癌细胞内的水平。

这些分子能够共同维持癌症干细胞以及残余癌细胞的存活，沉寂的癌细胞会在“雷达扫描”的时候等待时机，然后在初始治疗后获得新的基因突变重新引起疾病。

Azam表示Dusp1和c-Fos能够通过提高杀死癌细胞所需毒性的阈值支持癌症干细胞的存活。这意味着imatinib这种化疗药物无法清除残余的癌症干细胞。由于目前还没有靶向Dusp1和c-Fos这两种蛋白的药物，因此不能简单地增加化疗药物的使用剂量。

靶向c-Fos和Dusp1

在发现c-Fos和Dusp1以后，研究人员在CML小鼠模型、人类CML细胞和移植了人类白血病细胞的小鼠模型上检测了不同的治疗组合。他们也检测了治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗组合。

治疗组合包括：1）单独使用酪氨酸激酶抑制剂imatinib；2）单独使用c-Fos和Dusp1抑制剂；3）联合使用三种药物——imatinib以及c-Fos和Dusp1的分子抑制剂。

正如预期的一样，单独使用imatinib进行治疗会在开始的时候阻止CML进展但是随着残余癌细胞的出现白血病会出现复发。单独使用c-Fos和Dusp1抑制剂进行治疗能够显著延缓CML疾病进展，延长大多数小鼠的寿命，但是无法治愈这种疾病。而将三种药物联合使用一个月可以治愈90%的CML小鼠，没有残余癌细胞的迹象。

研究人员还发现清除c-Fos和Dusp1的表达足以阻止B-ALL的发育，可以在动物模型体内根除这种疾病。

下一步计划

研究人员表示由于该研究主要在小鼠模型上进行了检测，在真正成为可行的治疗策略之前还需要通过临床试验的检测。

他们目前还在其他受激酶驱动的癌症中检测将c-Fos和Dusp1作为治疗靶点的可行性，包括特定类型的肺癌，乳腺癌和其他急性白血病。

原始出处：

Meenu Kesarwani, et al.Targeting c-FOS and DUSP1 abrogates intrinsic resistance to tyrosine-kinase inhibitor therapy in BCR-ABL-induced leukemia, Nature Medicine, nature.com/articles/doi:10.1038/nm.4310