J Hepatol：肝细胞NRF2特异性激活调控肝纤维化和肝癌的发生
2021-01-23 MedSci原创 MedSci原创
KEAP1/NRF2系统在肝纤维化和肝癌的发生发展中有什么样的作用呢？
在慢性肝病中，炎症诱导氧化应激，从而可能导致肝损伤、纤维化和癌变进展。KEAP1/NRF2轴是细胞氧化还原平衡的主要调节因子。在本研究中，研究人员调查了KEAP1/NRF2系统是否与人和小鼠的肝病进展有关。
研究人员对63例非酒精性脂肪性肝病患者进行了肝组织RNA测序，以研究氧化应激与组织学和临床参数的相关性。为了进行功能分析，研究人员将肝细胞NEMO基因特异性敲除(NEMO△hepa)小鼠与肝细胞特异性Keap1基因敲除(KEAP1△hepa)小鼠杂交。
慢性肝病患者肝组织氧化应激增强、NRF2激活
人肝组织切片的免疫组化分析显示，慢性肝病患者肝组织中的氧化应激增强、NRF2高表达。一个NAFLD儿童队列中的肝脏样本的RNA测序显示，NRF2激活显著增强与炎症级别相关，但与脂肪变性的级别无关，该结果在另一个成人NASH队列中得到了证实。
在脂肪肝小鼠中，氧化应激增强与NRF2靶基因激活相关
在小鼠中，微阵列分析显示，Keap1缺失可诱导NRF2靶基因参与谷胱甘肽代谢和异种应激(如，Nqo1)。此外，敲除Keap1后还可挽救NEMO△hepa肝脏中最重要的抗氧化剂缺陷之一，谷胱甘肽(GSH)。
NEMO△hepa/Keap1△hepa小鼠的肝纤维化和肝癌进展延缓
此外，与NEMO△hepa肝脏相比，NEMO△hepa/Keap1△hepa肝脏的细胞凋亡减少，与细胞周期调节和DNA复制相关的基因的表达也显著下调。与NEMO△hepa肝脏相比，NEMO△hepa/Keap1△hepa显示出纤维化形成减少、肿瘤发病率降低、肿瘤数量减少和肿瘤体积缩小。
综上，非酒精性脂肪性肝炎患者的NRF2激活与炎症程度相关，而与脂肪变性无关。对小鼠的功能分析表明，在慢性肝病中NRF2激活可通过减轻肝细胞癌的形成、发生和发展而起到保护作用。
原始出处：
Mohs Antje,Otto Tobias,Schneider Kai Markus et al. Hepatocyte-specific NRF2 activation controls fibrogenesis and carcinogenesis in steatohepatitis. J Hepatol, 2020, 10.1016/j.jhep.2020.09.037.
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肝癌，接下来就要细分了，对于体质好的病人，能否将PD-1类+抗血管新生+放疗等相结合，甚至有必要用TACE进行减负
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学习了
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