肝肺综合征1例的诊治经过报道

　　图肝肺综合征（HPS）患者动脉低氧血症的机制在健康人的均质肺中，肺泡通气和肺血流均匀一致（A），毛细血管直径为8～15 μm，氧正常弥散入血管，通气—灌注相称。肝肺综合征患者肺（B）很多毛细血管扩张，血流不均匀，肺泡通气—灌注不匹配是低氧血症的主要机制，在最晚期可能同时存在氧弥散至扩张毛细血管的中心受限（粗箭头）。图片引自《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med2008，358:2384）。

反复乏力、双下肢水肿，活动后心慌、气短 　　

病史摘要

　　患者女性，65岁，因反复乏力、双下肢水肿2年，活动后心慌、气短1年，加重1周于2011年3月21日入住我院。

　　患者2年以来无明显诱因反复出现乏力，食欲尚可，尿黄，双下肢水肿。多次接受各项检查，结果显示凝血功能异常，肝功能异常（具体不详），但乙肝病毒（HBV）及丙肝病毒（HCV）感染的血清学指标以及自身抗体等指标均为阴性。

　　1年以来，患者除反复出现上述不适外，还出现活动后心悸，气短，多次以“肝硬化（失代偿期）”住院，接受保肝、利尿、补充人血白蛋白等治疗。

　　1周前，患者上述症状再次出现，程度较前加重，再次住院治疗。

　　患者自发病以来无口干眼干，无皮肤瘙痒及关节痛，无咳嗽、咳痰，无胸闷、心前区不适等。目前精神可，睡眠欠佳，体重无明显改变。

　　患者曾从事肝炎防疫工作，无高血压、冠心病、糖尿病病史。无长期特殊用药史，无肝炎病史及其密切接触史，无手术、外伤及输注血制品史。不嗜烟酒。

　　无家族性遗传病及传染病史。

　　入院查体

　　患者血压为120/80 mmHg，心率82次/分。神清，精神可，慢性病容，面色晦暗，有肝掌，颈部、前胸部见多枚蜘蛛痣，静脉穿刺处有淤斑，巩膜中度黄染。口唇紫绀，颈部无抵抗，两肺呼吸音清，未闻及干湿音。

　　心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

　　腹膨隆，无腹壁静脉曲张，腹软，无压痛及反跳痛，莫非征阴性。肝脏肋下未及，剑下可及约3.5 cm，质韧，无触痛。脾脏肋下可触及，约肋下1.0 cm，质韧，无触痛。腹部移动性浊音阳性。

　　双下肢有明显凹陷性水肿，有杵状指。

　　门诊及入院后辅助检查

　　血常规检查

　　白细胞总数为2.76×109/L，中性粒细胞为 64.6%，红细胞为 3.1×1012/L，血红蛋白为 109 g/L，血小板为 28×109/L。

　　生化检查

　　丙氨酸氨基转移酶为 75 U/L，天冬氨酸氨基转移酶为 104 U/L，白蛋白为 25.2 g/L，总胆固醇为 121 μmol/L，直接胆固醇为 67.8 μmol/L，尿素氮为8.15 mmol/L，肌酐为 45 μmol/L，血糖为 3.41 mmol/L。血氨为 13.6 μmol/L。

　　其他实验室检查

　　凝血分析结果显示，凝血酶原时间为 15.9秒，凝血酶原活动度为54%。

　　乙肝表面抗体及乙肝抗核心抗体阳性，抗-HCV及抗人免疫缺陷病毒抗体均为阴性。

　　肿瘤相关血清学检查显示，癌胚抗原为 1.51 ng/ml，甲胎蛋白为2.88 ng/ml，癌抗原19-9 为44.42 kU/L。

　　抗核抗体、抗线粒体抗体（AMA）、AMA-M2均为阴性。血清铜蓝蛋白为34.4 mg/dl，α1-抗胰蛋白酶为168 mg/dl。

　　血气分析结果显示，pH值为7.45，氧分压为63 mmHg，二氧化碳分压为23 mmHg，血氧饱和度为93%，碳酸氢根为 16 mmol/L，剩余碱为-6.2 mmol/L。

　　影像学检查

　　X线胸片示右下肺陈旧性病变。

　　肺CT检查显示，双肺未见明确活动性病变，心影增大，扫描范围内肝脾表现符合肝硬化改变。

　　腹部超声检查显示，肝脏形态异常，肝右叶最大斜径为9.4 cm，左肝剑下径为6.0 cm，包膜欠光滑，边缘钝，实质回声增强，分布欠均匀，肝内血管走行欠清晰，门静脉直径为1.4 cm，脾脏为14.7 cm×5.5 cm，肋下为2.0 cm（侧位），腹腔内见一个直径为4.5 cm的无回声区。

　　超声心动图检查显示，心内结构及血流未见异常，射血分数为76%。

　　肺功能检查结果显示，中期流速降低，提示小气道病变，弥散功能降低，气道阻力、残气量正常。

　　其他辅助检查

　　眼科检查显示，双角膜清，未见K-F环（即角膜色素环）。

　　心电图检查未发现异常。

　　入院分析

　　患者病史具有以下特点：老年女性，缓慢起病；病程长，病程中反复出现乏力、双下肢水肿，近期时有活动后心慌、气短1年；有慢性肝病体征，包括面色晦暗，肝掌和蜘蛛痣，脾大，移动性浊音阳性，双下肢明显水肿；有长期缺氧的体征，如口唇紫绀、杵状指等。

　　结合辅助检查结果，考虑患者肝硬化失代偿期、门脉高压症、脾大、脾功能亢进、腹水及低白蛋白血症诊断明确。

　　但患者肝硬化病因不明，根据病史及检查结果，病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤及代谢异常或血管异常等所致肝硬化均无证据支持。遗憾的是该患者拒绝接受肝穿病理学检查。

　　针对患者活动后心慌、气短及长期缺氧的体征，我们作如下分析。

　　肝肺综合征（HPS）

　　患者存在慢性肝病、门脉高压的基础，活动后心慌、气短，有肝掌、蜘蛛痣及长期缺氧的体征如口唇紫绀、杵状指等，动脉血气分析显示存在明显的低氧血症，肺功能检查提示弥散功能降低，高度怀疑HPS，但需要与其他心肺疾病鉴别。

　　肺心病后肝硬化

　　肺心病后肝硬化主要是由肺部疾病引起，心功能不全，导致肺静脉压增高，肝脏反复长期淤血，导致中央静脉肥厚和小叶中央区结缔组织增生，进而形成肺心病后肝硬化。

　　该患者无慢性肺病病史，无心功能不全的病史及体征，不符合肺心病后肝硬化的诊断。

　　左心功能不全

　　HPS与左心功能不全都能引起严重的呼吸困难和低氧血症。左心功能不全患者有心脏病史，有端坐呼吸、咯粉红色泡沫痰及肺部湿性音等表现，超声心动图射血分数明显降低等。该患者显然不符合。

　　原发性肺动脉高压

　　HPS患者的低氧血症在吸纯氧后大多数能明显缓解，其血流动力学呈高动力状态，肺动脉压和肺血管阻力正常或降低，而原发性肺动脉高压吸氧效果差，肺动脉压和肺血管阻力升高。

　　诊断与治疗经过

　　患者诊断为肝硬化（失代偿期）、门脉高压症（脾大、脾功能亢进、腹水）、低白蛋白血症及HPS。

　　入院后，嘱患者低盐软食，吸氧，给予还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷静滴保肝降酶，熊去氧胆酸口服退黄，新鲜冰冻血浆补充凝血因子，螺内酯、呋塞米利尿，同时加强对症支持治疗。

　　住院2周后，患者拒绝肝穿及血气分析复查，乏力、气短等好转，腹水、下肢水肿消失后出院。

[未完待续，见《一例肝肺综合征的诊治经过(上) 》]

 图肝肺综合征（HPS）患者动脉低氧血症的机制在健康人的均质肺中，肺泡通气和肺血流均匀一致（A），毛细血管直径为8～15 μm，氧正常弥散入血管，通气—灌注相称。肝肺综合征患者肺（B）很多毛细血管扩张，血流不均匀，肺泡通气—灌注不匹配是低氧血症的主要机制，在最晚期可能同时存在氧弥散至扩张毛细血管的中心受限（粗箭头）。图片引自《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med2008，358:2384）。 

分析与讨论

　　肝肺综合征（HPS）是在慢性肝病和（或）门脉高压的基础上出现肺内血管异常扩张，气体交换障碍，动脉血氧合作用异常导致的低氧血症及一系列病理生理变化和临床表现。HPS首先由弗卢克格（Fluckiger）描述，1977年肯尼迪（Kennedy）与克努森（Knudson）提出该概念。

　　发病机制

　　各种急、慢性肝病均可伴有肺血管异常和动脉低氧血症，最主要是在慢性肝病导致的肝硬化患者。

　　HPS所致低氧血症最主要的原因是肺通气/血流比例失调，其确切发生机制仍不明确。目前认为主要是因为肺内血管扩张和分流的形成，加之缺氧性肺血管收缩受损和高动力循环的存在，从而导致动脉低氧血症的发生（见图）。

　　肠源性肺血管扩张物质如胰高血糖素、血管活性肠肽、前列腺素、血管紧张素-2、γ-氨酪酸、5-羟色胺等及一氧化氮在HPS发病机制中具有重要作用。其他可能参与的原因包括肺外分流如门静脉和肺静脉分流的形成、肺内动脉高压、间质性肺纤维化等。

　　临床特点

　　HPS表现为由原发性肝病、肺内血管扩张和动脉氧合不足所构成的三联征，临床以原发肝病及肺部病变为特点。

　　患者无原发性心肺疾病，多数在肝病基础上逐渐出现呼吸系统表现，如发绀、呼吸困难、杵状指（趾）、直立性缺氧[患者由仰卧位改为站立位时氧分压（PaO2）降低＞10%]、仰卧呼吸（由仰卧位改为站立位时出现心慌、胸闷、气短症状，回复仰卧位状态上述症状改善）等。

　　进行性呼吸困难是HPS最常见的肺部症状，发绀是唯一可靠的临床体征，仰卧呼吸、直立性缺氧是本症最具特征性表现。肺部检查一般无明显阳性体征。

　　诊断标准

　　根据欧洲呼吸病学会和欧洲肝脏研究学会的相关指南，HPS的诊断标准为以下几点：① 肝病基础 通常有门脉高压症，有或无肝硬化；② 低氧血症 PaO2< 80 mmHg或肺泡—动脉氧分压梯度 ≥ 15 mmHg；③ 肺血管扩张 患者存在以下至少一项，即对比增强超声心动图阳性、锝（99mTc）巨聚合白蛋白肺扫描，脑的摄取>6%。

　　辅助检查

　　肺功能测定 可测定肺活量、最大通气量、功能残气量、肺总量、呼吸储备容积、残气量/肺总量（R/T）、1秒钟用力呼气容积及肺一氧化碳弥散量等。

　　对于无明显胸、腹水的HPS患者，虽然肺容量及呼气量可基本正常，但可有较明显的弥散量改变，即使校正血红蛋白后仍明显异常。

　　动脉血气分析 HPS时肺泡氧分压下降，小于70 mmHg；氧饱和度下降，小于90%。直立位和仰卧位时PaO2下降，大于10 mmHg；肺泡-动脉氧分压比值梯度（A-aPO2）上升15～20 mmHg。A-aPO2较PaO2更灵敏，可作为HPS的主要诊断依据。

　　造影剂增强的二维超声心动图 这是证实肺内血管扩张的无创检查的首选方法。搅动生理盐水和靛青绿染料可产生60～90 μm的微泡，给患者静脉注射吲哚氰绿后，微气泡在右心房出现时，二维超声心动图上可产生瞬间回声或云雾状阴影。在右心房出现上述超声变化3～6个心动周期后，左心房也出现同样变化，即提示有肺内血管扩张。该方法比动脉血氧分压及肺扫描更敏感。经食管二维超声心动图更容易检测这种微小气泡，敏感性更高。

　　HPS肺血管造影 Ⅰ型—弥漫性前毛细血管扩张，表现为弥漫分布的蜘蛛样影像，吸100%氧气可以使PaO2升高。Ⅱ型—断续的局部动脉畸形或交通支，表现为孤立的蚯蚓状或团状影像，吸100%氧气对PaO2无影响。

　　CT表现 胸部CT可显示肺远端血管扩张，有大量异常的末梢分支，虽无特异性，但可以排除引起低氧血症的其他原因，包括肺气肿、肺纤维化等。

　　胸部X线 无特异性，立位时可见到在两肺基底部显示间质性浸润，为血管扩张的阴影，平卧时消失。

　　治疗手段

　　目前，在对HPS的治疗尚缺乏有效措施的情况下，积极有效地治疗肝脏原发疾病是该病治疗的基础，可辅以下列治疗方法。

　　吸氧及高压氧舱 目前认为，一旦确立诊断，应尽早给予治疗，纠正低氧血症。病情较轻的早期，即需要给氧，可给予2～3 L/min，鼻导管给氧，改善低氧血症，随着病情的发展，氧流量需要逐步增加，后期患者可使用呼吸机加压给氧或高压氧舱给氧。对于病情较重或右向左分流者单纯氧疗效果并不明显。

　　血管活性药物治疗 血管活性药物是肝肺综合征患者内科治疗研究涉及最多的，但临床疗效尚难肯定。常用药物有阿米三嗪、生长抑素及其类似物、前列腺素抑制剂、环磷酰胺、糖皮质激素、拟交感神经药物（异丙肾上腺素）、β受体阻滞剂（普萘洛尔）、血管内皮素、雌激素抑制剂、一氧化氮等。

　　肺动脉栓塞治疗 仅对于孤立的、较严重的肺血管扩张或动静脉交通支采用局部肺血管栓塞疗法，可获得较好疗效。

　　肝移植 目前认为肝移植仍然可能是治疗肝肺综合征的根本措施。对于肺泡气体弥散功能较好，吸入纯氧有较好反应，能在麻醉过程中安全进行氧合的患者，应首选肝移植治疗。

　　经颈静脉肝内门体分流术 降低门静脉压力可改善肺内分流，减少神经和体液因素对肺血管的扩张作用，其增强氧合作用已得到证实。但其确切疗效尚待进一步研究。

　　总结

　　综上所述，HPS目前尚无任何确实有效的治疗手段，针对原发肝脏疾患的治疗尤为重要。对于肝硬化患者，尤其是肝掌及蜘蛛痣阳性、门静脉高压者，应注意HPS的可能，及时发现并给予对症处理（如低流量吸氧等），可以改善患者的预后。