肿瘤免疫治疗:未来发展这路

　　美国的肿瘤免疫治疗研究与实践一直走在世界的前列。在9月14日召开的2011年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，美国癌症免疫治疗学会（SITC）与CSCO首次举行了联合学术专场，受邀演讲的美国研究者带来了肿瘤免疫治疗最前沿的进展。本报记者特别采访了几位讲者，请他们分享了对肿瘤免疫治疗现状的认识以及对未来的思考与展望。

　　Fox 博士：“免疫系统就像一个黑盒子，我们仍不能完全理解它的工作原理。”

　　《论坛报》：Fox博士，您最早发表的关于肿瘤免疫治疗的研究可以追溯到20多年前，是什么让您对肿瘤免疫治疗研究保持这样持久的兴趣？

　　Fox：我对肿瘤免疫治疗的兴趣源于上世纪80年代在美国国家癌症研究所（NCI）的史蒂夫•罗森堡（Steve Rosenberg）教授实验室工作时期。Rosenberg教授在肿瘤免疫治疗方面有很高造诣。

　　我们看到一些肿瘤患者（尽管只是少数患者），在其他治疗失败后接受免疫治疗，竟能在十几年甚至更长时间内保持疾病的持续缓解。这至少证明，免疫系统一旦被恰当激活，可以非常有效地遏制肿瘤。但问题是，免疫系统就像一个黑盒子，我们仍不能完全清楚它的工作原理。这也是我一直致力于这个领域研究的原因。

　　免疫系统的另一个优势在于它的记忆功能。就像针对病毒的疫苗治疗一样，由于记忆细胞的存在，针对肿瘤的免疫治疗疗效也可以持续数十年。

　　同时，越来越多的数据显示，免疫系统一直在积极地参与对抗肿瘤。例如，加隆（Galon）等人去年在《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表的研究显示，在结直肠癌肿瘤中，CD8+ T细胞浸润程度对肿瘤预后的预测精度显著优于美国癌症联合会/国际抗癌联盟（AJCC/UICC）-TNM肿瘤分期。

　　《论坛报》：那么您认为在肿瘤的免疫治疗领域，有哪些研究成果在引入临床之后显著改善了患者生存，对肿瘤临床治疗有重要意义呢？

　　Fox：首先值得一提的是始于80年代中期的白介素2（IL-2）在肿瘤（肾癌、黑色素瘤）患者治疗上的应用。通过激活免疫系统，IL-2治疗可以获得约15%的临床反应率，而其中部分患者的肿瘤在长时间内保持缓解。这说明，仅活化免疫系统就可以有效抑制一些个体肿瘤的生长。

　　其次，是过继免疫治疗。Rosenberg实验室的研究显示，高选择性的肿瘤特异性T细胞可以在转移性黑色素瘤患者体内持续增殖并有效抑制肿瘤生长。这项研究在2002年发表在《科学》（Science）杂志上。

　　第三项，就是肿瘤浸润T细胞密度预测疾病预后的研究。那些能够预测患者预后的浸润细胞是具有杀灭肿瘤功能的特异性免疫细胞。能有效利用这些细胞将会对肿瘤治疗产生巨大影响。

　　另外，还有2项新近被美国食品和药物管理局（FDA）批准的治疗措施也非常值得关注。一项是sipuleucel-T技术。这项治疗方法是将前列腺癌患者的循环免疫细胞（CD54+）分离后与前列腺癌特异性抗原-粒细胞集落刺激因子复合物（PAP-GM-CSF）孵育并活化后回输患者体内。 Sipuleucel-T可以显著延长患者总生存。另一项是CTLA-4单抗用于转移性黑色素瘤治疗。这两项治疗的相关临床研究都在去年的《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表。

　　《论坛报》：在肿瘤免疫治疗方面，很多基础及转换医学的研究结果令人关注。例如，近期在NEJM和《科学•转化医学》（Sci Transl Med）上发表的使用基因修饰T细胞（CAR T）治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的研究，受试的3例患者全部有6个月以上的持续缓解。但是，我们也看到，肿瘤免疫真正获批用于临床治疗的药物和方法非常有限，远远落后于基于肿瘤细胞生物学的分子靶向治疗。您认为其中的主要原因是什么？

　　Fox：在2009年的SITC年会上，来自包括中国在内的世界8个肿瘤免疫学会的高峰论坛上，与会者就如何加快推进肿瘤免疫治疗进行了讨论。其中的一个议题就是明确目前阻碍免疫治疗研究成果向临床转化的障碍。

　　与会者认为，肿瘤免疫治疗面临的障碍有以下几个方面：

　　① 目前的动物试验模型不足以有效评价肿瘤免疫治疗方案的疗效；② 肿瘤生物学及机体免疫系统的复杂性；③ 缺乏可以确切评价肿瘤免疫治疗有效性的生物学标志物；④ 获取用于联合免疫治疗的试剂受限；⑤ 用于肿瘤免疫治疗转化研究的资金缺乏；⑥ 获批开始临床试验的申请时间过长；⑦ 患者对免疫治疗的反应不同于其对细胞毒性药物或分子靶向药物的反应，但传统临床疗效评价标准不能体现这一不同；⑧ 专注于肿瘤免疫治疗转化研究的基础及临床研究者缺乏；⑨ 信息沟通不充分。

　　因此，我们希望通过加强国际间的合作，联合我们的力量，加快有效的肿瘤免疫治疗临床转化，使更多患者从中获益。

　　McNeel博士：“我希望看到肿瘤疫苗成为前列腺癌患者的标准治疗。”

　　来自美国威斯康星大学的道格拉斯•麦克尼尔（Douglas McNeel）博士一直致力于前列腺癌的DNA疫苗研究。

　　他作为核心成员参与研发的癌症免疫治疗手段sipuleucel-T在去年获美国FDA批准用于临床。临床研究证实，sipuleucel-T能延长去势耐药的转移性前列腺癌患者生存，这进一步验证了抗肿瘤疫苗作为标准的肿瘤治疗手段的可能性。

　　当被问及目前关注的肿瘤免疫治疗研究的时候，McNeel博士提到PSA-TRICOM技术。一项随机Ⅱ期临床研究显示，这项使用病毒疫苗手段表达PSA的技术，在去势抵抗的转移性前列腺癌患者治疗中，表现出与sipuleucel-T相似的临床效力。因此，使用这项技术的Ⅲ期临床研究将很快会正式启动。McNeel博士认为，这项研究的阳性结果将会有效提升疫苗在肿瘤治疗的较早阶段使用的可能性，同时也会推进其他肿瘤免疫治疗的研发。

　　此外，McNeel博士还提及，抗CTLA-4单克隆抗体治疗晚期前列腺癌患者的临床研究也在进行中。如果研究获得阳性结果，将不仅为前列腺癌患者提供一种新的免疫治疗选择，而且将会为CTLA-4抗体与已有的抗肿瘤疫苗联合治疗提供强有力的证据支持。

　　“肿瘤疫苗是一种简便的治疗方式，可以很容易地与其他肿瘤标准治疗结合，”McNeel博士说，“所以，我希望看到肿瘤疫苗成为前列腺癌患者的标准治疗！” 

　　Hodi博士：“肿瘤免疫治疗的未来是与其他治疗方式的联合应用。”

　　来自美国哈佛大学医学院的弗兰克•史蒂夫•霍迪（Frank Stephen Hodi）博士是CTLA-4抗体治疗黑色素瘤研究的核心成员之一，他作为第一作者的论文（NEJM，2010）是CTLA-4抗体获得FDA批准治疗转移性黑色素瘤的关键依据。

　　Hodi博士告诉记者，在黑色素瘤领域，最近的两项重要进展分别是：在分子靶向方面，美国FDA批准的针对BRAF突变黑色素瘤的治疗药物，使 BRAF V600E突变阳性黑色素瘤患者获益；在免疫治疗方面，抗CTLA-4单克隆抗体同样于今年获FDA批准用于黑色素瘤治疗。抗CTLA-4抗体通过消除CTLA-4的免疫抑制作用，上调免疫系统针对肿瘤细胞的监控活性。这一药物同样显示出黑色素瘤患者的生存获益，而且其中的部分患者的反应是持续有效的。这是13年来唯一两项获批用于黑色素瘤治疗的新药。所以，在黑色素瘤治疗领域，这是令人兴奋的一年。

　　Hodi博士认为，肿瘤免疫治疗的未来是与其他治疗方式的联合应用。免疫功能调节药物应该与抗血管生成、靶向治疗等相结合。临床研究者需要通过合理的推断，找到最佳的组合方式，以求获得最佳疗效及最小副作用。