卢彦平教授专访：国内首次实现无创单病临床应用

编者按

2012年，英国遗传检测网络 (UKGTN) 批准使用无创产前基因检测对软骨发育不全 (ACH) 与致死性骨发育不全 (TD) 进行产前检测，并纳入英国国家医疗服务体系 (NHS)，作为常规临床检测项目。而在国内无创技术在单基因疾病检测的临床应用一直处于空白状态。

近期，中国人民解放军总医院卢彦平教授与华大基因共同合作，率先在国内临床实现了无创单基因病（胎儿软骨发育不全）的检测。中国妇产科在线也采访到此次临床实验中的卢彦平教授，卢教授就ACH疾病的表现、检测现状、以及其作为NIPT拓展性筛查的一部分在临床应用中的重要作用及意义等方面做了详细的讲解。

专家简介

卢彦平，中国人民解放军总医院 (北京301医院) 主任医师，产科主任。擅长高危妊娠的诊断和处理、产前咨询、遗传咨询、产前诊断。在胎儿畸形的致病原因方面进行了深入研究，并积极探索遗传病的阻断，完成了国际上首例Meckel综合症的胚胎植入前遗传学诊断的研究。

ACH：临床常见软骨发育异常疾病

软骨发育不全 (Achondroplasia, ACH)，是临床常见的软骨发育异常，也是侏儒症最常见的原因之一，为常染色体显性遗传 (Autosomal Dominant, AD)，其在新生儿中发病率为5-15/100,000，患者终生身高1.1-1.3米，头大或伴有面中部发育不全的特征性面容、常伴有渐进性椎管狭窄引起颅内高压从而导致中枢神经系统疾病以及一些呼吸系统疾病。

软骨发育不全由位于染色体4p16.3的成纤维细胞生长因子受体3 (Fibroblast Growth Factor Receptor3, FGFR3) 基因突变导致，其中98%是c.1138 G＞A的突变，1%是c.1138 G＞C的突变，以上两者可覆盖该疾病99%的致病原因，外显率100%。

胎儿ACH在临床上很难被早期诊断

软骨发育不全的诊断对于产科医生来说，非常具有挑战性。因父母通常无家族史和不良孕产史，高达80%以上的新发突变。常规产检B超分为三个时间段：早孕期11-13周、中孕期20-24周以及晚孕期30-34周。而胎儿软骨发育不全一般在孕25周之后才出现四肢长骨越来越短于正常胎儿的现象，因此发现时大部分已是孕晚期，孕妇本人及家庭为此承受很大痛苦，同时也为临床处理带来了很大困难。因为胎儿软骨发育不全在孕早期没有临床表现，因此如果不进行基因检测，在孕早期很难被发现。

B超与无创DNA均为国际上检测胎儿ACH的主流方法

国际上一直在做胎儿软骨发育不全早期诊断的研究，为临床处理、孕妇及家属的后期咨询创造条件。一种检测方法是通过B超，国际上有两篇文章报道了在早孕期时患ACH的胎儿虽然还未表现出长骨短小，但是股骨有一个角度会显示出比正常胎儿增宽，如果注意到这一点再通过后期密切随访，可以在一定程度上发现此类疾病。另一方面，2012年英国就曾报道过，通过测序技术检测胎儿游离DNA的方法来筛查胎儿软骨发育不全，据报道这个方法部分被纳入英国医疗服务体系。

对早中孕期无创胎儿ACH筛查信心十足

“接触相关病例增多后，为减轻患者及家属的痛苦成为了我与华大基因合作无创胎儿软骨发育不全临床试验的最初动力。如果能在早期诊断，就避免了临床处理等各方面 (包括伦理方面) 的困难。”卢彦平教授说，“此次我们与华大基因合作，通过盲测的方法对临床确诊患者及正常患者进行无创DNA检测，11例临床确诊胎儿软骨发育不全样本均被检出，检出率100%，这个试验结果非常令人满意，也是比较成功的临床试验。”

“我们的本意是进行早期诊断，虽然这次试验收集的都是晚期病例，但非常可贵的是我们找到了2例早期游离DNA标本，检测结果也非常明确。另外，我们在预试验中发现，游离DNA浓度在3%以上，胎儿软骨发育不全的无创筛查准确度就可以达到100%。因此，对于早中孕期进行无创胎儿软骨发育不全检测，我们有信心及时发现这种疾病。”卢彦平教授表示。

无创扩展性筛查是未来发展方向

无创检测单基因病或将成为未来发展方向。软骨发育不全的特点是致病基因及位点明确，有这个突变位点就会引发软骨发育不全，而反过来说软骨发育不全绝大多数都是由于这个突变位点引起的，在胎儿时期又多为新发突变，因此通过无创检测比较适合。但是，无创检测单病还存在许多技术上的问题，因为单基因疾病种类繁多、致病基因及位点也比较复杂，即便是同一种疾病，其致病的基因位点也可能不同，这大大增加了检测的困难，无论是在技术上还是费用上，都具有一定的难度。所以，无创检测大量应用于单基因疾病的筛查很长的路要走。

结语

软骨发育不全 (ACH) 患者是最常见的侏儒，常伴有渐进性椎管狭窄，引起颅内高压从而导致的中枢神经系统疾病以及一些呼吸系统疾病，这大大增加了患儿死亡的风险。然而该疾病孕早期诊断困难，孕晚期临床处理棘手，患儿出生，会使得个人、家庭以及社会面临多方面的压力。因此，寻求一种早期的、检出率高的临床检测方法一直是国内外专家所追求的目标。近期，中国人民解放军总医院卢彦平教授与华大基因共同合作，率先在国内临床实现了无创单基因病 (胎儿软骨发育不全) 的检测。临床试验检测结果与羊水Sanger验证一致，这项研究填补了国内无创技术在单基因疾病检测临床应用的空白，标志着我国的无创技术可以实现通过一次性采集母体外周血，对胎儿从染色体到软骨发育不全的无创筛查，在国内单基因疾病无创检测领域有着重要的意义。

相信在更多的像卢彦平教授这样致力于临床试验研究的学者以及像华大基因这样以基因科技造福人类的医疗健康机构的共同努力下，无创检测技术会在更多的单基因疾病筛查中取得进展。为提高出生人口素质做出贡献。