NRCO：十年磨一剑：癌症免疫疗法驶入发展快车道

自2004年本刊创刊以来的十年间，癌症免疫疗法取得了长足的进展，从不名一文的‘旁门左道’迅速发展壮大成为现代癌症治疗的主流手段之一。这其中的故事耐人寻味、发人深思。值此第一个免疫疗法被正式确认（2004年）十周年之际，我们从头回顾一下免疫疗法的发展历程，以继往开来:

早在1985年人们就发现白介素-2 (IL-2)具备免疫疗法的功效，并在1992年和1998年被分别用于肾癌和黑色素瘤的治疗。但是直到2004年，人们才最终证实无论是阻断检测点调节器(checkpoint modulator)还是诱导抗肿瘤T细胞都能影响癌症的发生、发展（图1）。这一发现为今后十年免疫疗法的超常规发展打下了坚实的基础。

在随后的十年里，通过使用抗体抑制肿瘤的方法大行其道。2010年NEJM报道了首批因使用CTLA-4 抗体 (ipilimumab)而受益的病例。尽管该试验的设计引人诟病，但用药组的生存中值从6.5月提高到了10月。正是基于这个结果，FDA于2011年正式批准该药用于临床黑色素瘤的治疗。紧接着，约翰霍普金斯大学的研究小组成功发现了可以阻断程序性死亡(PD)-1受体的抗体，pembrolizumab。几个临床试验均证实了该药物的对不同种类癌症的功效。最终该药于2014年9月获得FDA批准以用于对ipilimumab不敏感的黑色素瘤的治疗。同时，其他类似的抗体类药物，比如TIM-3 /LAG-3也在加紧研制中。然而，相比较而言，癌症疫苗的研制却是步履艰难，迄今FDA只在2010年批准了一个名为Provenge（sipuleucel-T）的疫苗类药物用于治疗晚期前列腺癌患。

近十年来，免疫疗法中发展速度最快的当属过继细胞免疫疗法（ACT，adoptive cell-transfer ）。根据免疫细胞来源不同又可以分为自身来源或是转基因来源两类。在利用自体移植的TIL所进行黑色素瘤临床试验中，用药反应显著高于以往任何药物的试验结果；而利用转基因技术获得高效淋巴细胞的免疫治疗首先报道于2006年，试验证实了这一方法在肿瘤消退中的功效。随后有报道陆续证明了利用基因修饰方法能极大的拓展ACT疗法在不同类型癌症上的应用前景。

目前，免疫疗法最大的障碍在于如何鉴别出癌细胞特异的标靶分子，而不使免疫系统损害正常的组织。最新的一项研究结果为解决上述问题提供了新的思路。NIH的研究人员通过外显组测序、利用患者之间免疫原突变的差异并结合ACT疗法对胆管癌患者进行了治疗。这一尝试为免疫系统识别癌细胞特异标靶分子提供了新的思路，并终将会对癌症免疫疗法的发展提供启示和助力！

原始出处：

Rosenberg SA. Decade in review-cancer immunotherapy: Entering the mainstream of cancer treatment.Nat Rev Clin Oncol. 2014 Nov;11