AJP：TRPC6可作为肺动脉高压治疗的新靶点

特发性肺动脉高压 (PAH) 是一种致命的、进行性的疾病。肺动脉平滑肌细胞 (PASMC) 收缩引起的肺血管收缩和 PASMC 增殖引起的肺动脉重塑是 PAH 患者肺血管阻力增加的原因。PASMC 中胞质 Ca2+ 浓度的增加触发 PASMC 收缩和肺血管收缩，而 Ca2+依赖的与细胞周期和基因表达相关的信号级联激活可引起PASMC的增殖并诱导肺血管重塑或肺动脉中膜增厚。

TRPC6 是经典 TRPC 亚家族的瞬时受体电位 (TRP) 通道。与其他阳离子相比，同四聚体 TRPC6 通道对 Ca2+ 具有高度渗透性。 血管紧张素 II (Ang-II)、血清素 (5-HT) 和内皮素-1 (ET-1) 等血管收缩剂能激活TRPC6，而一氧化氮 (NO) 和 cGMP 等血管扩张剂抑制 TRPC6 通道。TRPC6 不仅是受体控制的 Ca2+（或阳离子）通道，也是机械敏感的阳离子通道；机械拉伸协同调节由信号激活的 TRPC6 通道受体所介导。 除了是形成受体控制的 Ca2+ 通道的重要亚基外，TRPC6 还参与形成存储控制的 Ca2+ 通道或调节存储的 Ca2+ 进入。

研究设计：

本研究观察到 PAH 患者 PASMC 中 TRPC6 通道的上调。 PASMC 中胞质Ca浓度的增加触发PASMC收缩和血管收缩，而 PI3K/AKT/mTOR 通路的Ca依赖性激活对于细胞增殖和基因表达至关重要。尽管有证据支持 TRPC6 的病理作用，但尚未开发和测试用于治疗 PAH 的选择性和口服生物可利用的 TRPC6 阻滞剂。

该研究发现阻断受体操纵的 Ca 通道或 TRPC6是否可以通过抑制 AKT/mTOR 信号传导的 Ca 依赖性激活来逆转小鼠体内已建立的 PH。除此以外，该研究使用一种非选择性阳离子通道阻滞剂（简称2-APB）或者一种 TRPC6 选择性阻滞剂（简称BI-749237），不仅能抑制急性缺氧肺血管收缩，而且腹腔注射 2-APB 显着减弱了 PH 的发展并部分逆转了已建立的 PH。

选择性 TRPC6 阻滞剂 BI-749237 的口服灌胃可逆转50%的PH模型的肺血管重塑。2-APB 和 BI-749237 均可抑制 PASMC 中 PDGF 和血清介导的 AKT 和 mTOR 磷酸化。这些结果表明受体操作和机械敏感的 TRPC6 通道是开发 PAH 新疗法的良好靶点。 BI-749237 是一种选择性 TRPC6 阻滞剂，可能是一种治疗 PAH 的新型有效药物。

总之，抑制 TRPC6（一种在各种类型细胞中表达的受体操纵的机械敏感性非选择性阳离子通道）是开发 PAH 和 PH 新治疗方法的良好策略，此外还有其对癌症和阿尔茨海默病的潜在治疗作用。BI-794327 是一种新开发的 TRPC6 通道特异性阻滞剂，可有效逆转，至少部分逆转小鼠实验性 PH。

BI-794327 的口服给药不仅可以改善肺血流动力学（例如，RVSP，肺动脉收缩压的替代指标），而且还可以减轻已建立实验 PH 的小鼠的肺血管重塑。 需要对 PH 患者进行更多的临床研究，以确定抑制 TRPC6 通道或 BI-749327（一种选择性 TRPC6 拮抗剂）对不同 PH 亚组的治疗潜力。

文献出处：

Jain PP, Lai N, Xiong M, Chen J, Babicheva A, Zhao T, Parmisano S, Zhao M, Paquin C, Matti M, Powers R, Balistrieri A, Kim NH, Valdez-Jasso D, Thistlethwaite PA, Shyy JY, Wang J, Garcia JGN, Makino A, Yuan JX. TRPC6, a Therapeutic Target for Pulmonary Hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2021 Oct 27. doi: 10.1152/ajplung.00159.2021. Epub ahead of print. PMID: 34704831.