杨艳敏：AVERROES研究为抗凝治疗带来的启示
2011-12-06 MedSci原创 MedSci原创
作者：杨艳敏 田力（国家心脏病中心 阜外心血管病医院） 导语：我国心房颤动发病率为0.61%，全国房颤患者超过800万人。然而作为标准治疗的华法林应用极为不足，国内更多使用阿司匹林替代。2011年8月28日在欧洲心脏病学会（ESC）大会公布的ARISTOTLE研究结果显示，在伴有至少一个卒中危险因素的房颤患者中，阿哌
作者：杨艳敏 田力（国家心脏病中心 阜外心血管病医院）
导语：我国心房颤动发病率为0.61%，全国房颤患者超过800万人。然而作为标准治疗的华法林应用极为不足，国内更多使用阿司匹林替代。2011年8月28日在欧洲心脏病学会（ESC）大会公布的ARISTOTLE研究结果显示，在伴有至少一个卒中危险因素的房颤患者中，阿哌沙班较华法林使主要疗效终点卒中或系统栓塞发生率显著减少21%，大出血发生率减少31%，死亡率减少11%。那么对于具有抗凝指征而不愿意或不适合华法林治疗的房颤患者，阿哌沙班与阿司匹林比较疗效如何呢？北京阜外心血管病医院杨艳敏教授、田力博士介绍有关AVERROES研究结果给房颤抗凝治疗带来的启示。
心房颤动（房颤）是临床最常见的心律失常之一，房颤可引起一系列心血管事件，其中卒中及体循环栓塞是致残、致死的严重并发症。当前，药物治疗仍然是卒中预防最普遍、最有效的手段，其中维生素K拮抗剂抗凝治疗效果明显优于阿司匹林抗血小板治疗。华法林是临床上常用的维生素K拮抗剂，由于其有效治疗窗窄、基因多态性及个体差异、药物与药物之间及药物与食物之间的相互作用等导致临床变异度大，需定期监测凝血指标。同时，由于出血风险高，临床应用严重受限。调查显示：临床上大约有50%的房颤伴栓塞高危风险的患者应该接受华法林治疗而实际未接受华法林治疗。目前这部分患者主要是选择阿司匹林抗血小板治疗。阿哌沙班是一种直接的、竞争性的活化凝血因子X抑制剂。已有试验证实阿哌沙班对择期髋关节、膝关节置换术后静脉血栓栓塞的预防和治疗安全有效。ARISTOTLE 研究结果证实，对于适合华法林治疗的房颤患者，阿哌沙班不但在预防卒中或体循环栓塞的主要疗效终点方面优于华法林，且显著降低大出血发生率及全因死亡率。那么，阿哌沙班对具有抗凝指征而又不愿或不适合接受华法林治疗的房颤患者疗效是否优于阿司匹林呢？这是AVERROES研究需要回答的问题。
研究设计
AVERROES 研究是一项随机、双盲、前瞻性对照研究。共纳入36个国家、522个医学中心的5599例房颤患者，因各种原因不愿意或不适合维生素K拮抗剂治疗，年龄 50岁或以上，房颤伴有至少一项下述卒中危险因素：既往患卒中或短暂脑缺血发作，年龄≥75岁，高血压，糖尿病，心力衰竭（纳入研究时纽约心脏学会分级2 级或以上），左室射血分数≤35%，或有外周动脉病的证据。排除标准包括存在除房颤之外其他需要长期抗凝的情况，风湿性心脏病需手术治疗，6个月内的严重出血事件或高危出血风险，目前滥用药物、酗酒，预期寿命小于1年，严重肾功能不全，肝功能损伤，或对阿司匹林过敏。
患者被随机分配接受阿哌沙班5 mg bid，或阿司匹林每日81～324 mg。主要疗效终点是出现缺血性、出血性卒中或体循环栓塞。卒中的临床诊断是在出现典型症状持续24小时以上。主要安全终点是出现大出血，定义为临床明显的出血伴随下述情况中的一个或多个：血红蛋白水平在24小时期间下降≥2 g/dl，输注≥2个单位的浓缩红细胞，关键部位（颅内、椎管内、眼内、心包内、关节内、肌肉内伴筋膜间隙综合征，或腹膜后）的出血，或致命性出血。其他终点包括心肌梗死率，血管性死亡率，全因死亡率，以及大血管事件的复合终点。
两组患者基线数据匹配良好。中期疗效分析时，观察到阿哌沙班组获益明显，研究被建议提前终止。平均随访时间为1.1年。
研究主要结果
在分配到阿哌沙班组的患者中有51例发生主要终点事件（发生率每年1.6%），在分配到阿司匹林组患者中有113例发生主要终点事件（发生率每年 3.7%）,相对于阿司匹林，主要终点风险显著降低55% [阿哌沙班风险比为0.45，95%可信区间（CI）为0.32～0.62；P<0.001，图1）。缺血性卒中发生率阿哌沙班与阿司匹林组分别为每年1.1%和每年3.0%（阿哌沙班风险比为0.37，95%CI为0.25～0.55，P<0.001）。发生出血性卒中的患者，在接受阿哌沙班和接受阿司匹林的患者中分别有6例和有9例。阿哌沙班组的年死亡率为3.5%,阿司匹林组为4.4%（阿哌沙班组风险比为0.79，95%CI为 0.62～1.02，P=0.07）。因心血管原因住院率阿哌沙班组低于阿司匹林组（每年12.6%对每年15.9%，阿哌沙班组风险比为 0.79，95%CI为0.69～0.91，P<0.001）。在纳入至研究末次随访的全部事件的分析中，阿哌沙班组有56例发生主要终点事件（发生率每年1.6%），阿司匹林组有126例发生终点事件（每年3.6%）（阿哌沙班组风险比为0.44，95%CI为 0.32～0.60，P<0.001）。
在服用阿哌沙班的患者中有44例发生大出血事件（年发生率1.4%），在服用阿司匹林的患者中有39例发生大出血事件（年发生率1.2%）（阿哌沙班组风险比为1.13，95%CI为0.74～1.75，P=0.57），大出血风险两组相当（图2）。阿哌沙班组和阿司匹林组分别有188例和153例发生小出血事件（阿哌沙班组风险比为1.24，95%CI为1.00～1.53，P=0.05）。
与阿司匹林组相比，阿哌沙班组卒中、体循环栓塞、心肌梗死、血管性死亡，或大出血的复合终点发生率减少（意向治疗分析显示，每年5.3%对7.2%，风险比为0.74，95%CI为0.60~0.90，P=0.003；实际治疗分析显示，每年4.0%对6.3%，风险比为0.64，95%CI为 0.51~0.80，P<0.001）。
在2年时，研究药物停药率阿哌沙班组为每年17.9%，阿司匹林组为20.5%。永久中断研究药物的风险，阿哌沙班组比阿司匹林组低12%（阿哌沙班组风险比为0.88，95%CI为0.78～0.99，P=0.03，图3）。
阿哌沙班组患者发生严重不良事件者显著少于阿司匹林组（22%对27%，P<0.001），这大多归因于服用阿哌沙班的患者中枢神经系统血管事件数量减少。在研究期间每次随访均行肝功能检测。阿哌沙班组38例（1%）患者，阿司匹林组44例（2%）患者出现天冬氨酸转移酶或丙氨酸转移酶水平>3×正常范围上限（ULN）；阿哌沙班组6例和阿司匹林组10例患者，出现天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶水平>3×ULN，同时伴有总胆红素水平>2×ULN。
AVERROES 研究显示,对于不适合维生素K拮抗剂治疗的房颤患者，与阿司匹林相比，阿哌沙班降低卒中或全身性栓塞的风险大于50%，同时并不增加大出血的发生率。此外，阿哌沙班与阿司匹林相比，缺血性事件和大出血的复合终点、心血管原因住院、严重不良事件显著减少，停药率明显降低。
AVERROES研究启示
1. 阿哌沙班作为新型的口服抗凝制剂在减少血栓栓塞事件上毋庸置疑优于阿司匹林，即使在过去曾经应用过华法林不能耐受或出血的患者中应用阿哌沙班与阿司匹林相比仍能明显减少血栓栓塞事件，且大出血不增加。为这些不愿或不适合服用华法林而又需要抗凝治疗的患者提供了更好的选择。
2. 以往的荟萃分析显示华法林在房颤抗栓治疗中较阿司匹林中疗效更好，但出血增加。而AVERROES研究中阿哌沙班在疗效更优的同时大出血的发生率与阿司匹林相当，证实了其具有非常好的安全性。
3. 房颤伴有栓塞危险因素的患者大多需长期抗凝治疗，需要抗凝药物应具有很好的耐受性，方便长期服用。阿司匹林广泛应用于冠心病患者的一级及二级预防，已被证实具有良好的耐受性。AVERROSE研究中阿哌沙班的停药比阿司匹林降低12%，且不良事件少，印证了阿哌沙班良好的耐受性，方便长期服用。
■ 小结
AVERROES研究通过阿哌沙班与阿司匹林在房颤抗栓治疗中的比较，证实了其在有效性、安全性、耐受性方面的优势，为不适用华法林的患者提供了更好的选择。
结合ARISTOTLE和AVERROES两项研究来看，在有效性方面，与华法林相比阿哌沙班使卒中或体循环栓塞风险显著降低21%，与阿司匹林相比降低 55%；在安全性方面，与华法林相比阿哌沙班使大出血风险降低31%，和阿司匹林相当；在耐受性方面，阿哌沙班组停药率较华法林组降低27.5%，较阿司匹林组降低12%。此外，阿哌沙班较华法林降低死亡风险11%，是至今唯一被研究证实不但卒中预防的效果优于华法林，大出血的风险显著低于华法林，同时降低全因死亡率的新型口服抗凝血药。之前发布的RE-LY研究以及ROCKET AF研究证实了另外两种口服抗凝药物：达比加群酯150 mg（bid）预防卒中效果优于华法林，出血风险相似，110 mg（bid）预防卒中效果非劣效于华法林，出血风险更低；利伐沙班预防卒中效果非劣效于华法林，在治疗人群则优于华法林，大出血发生率相似。新型口服抗凝血药因服用方便，必将为房颤患者卒中预防提供更好的选择，从而改善我国房颤抗凝治疗的现状。
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