邵宗鸿：重型再生障碍性贫血患者感染的预防与治疗

作者：天津医科大学总医院 邵宗鸿          重型再生障碍性贫血(SAA)是骨髓造血功能衰竭导致的全血细胞减少综合征，患者出现贫血、感染和出血等症状。由于输血技术的发展，贫血和出血导致SAA患者的死亡逐渐减少，感染导致的死亡成为SAA治疗失败的最主要原因。因此，SAA患者感染的预防与治疗至关重要。 
 
(图片来自umm)     SAA的免疫妥协与肿瘤化疗导致的免疫妥协有明显不同

       持续、严重的中性粒细胞减少是SAA的典型特征，是发生致命性感染的最主要原因。SAA患者的中性粒细胞减少与急性白血病等肿瘤性疾病化疗导致的中性粒细胞减少存在明显不同：SAA患者中性粒细胞减少同疾病密切相关，持续时间较长；而肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少多与化疗和肿瘤浸润相关，持续时间多较短。SAA患者的胃肠道黏膜多保持完整；而肿瘤患者胃肠道黏膜多有化疗损伤，胃肠道细菌容易入血，导致血行感染。SAA患者就诊时，淋巴细胞功能多正常或接近正常；而在联合免疫抑制治疗后，淋巴细胞减低，细胞免疫和体液免疫均受累[1]。
  重视SAA患者感染的预防

       非重型SAA( NSAA)患者感染发生率低，相关病死率低，因此，不需要进行常规感染预防。SAA 患者感染发生率高，相关病死率也高，因此必须进行感染预防。既往由于考虑耐药菌的出现，对于感染预防不积极，导致感染相关病死率高。肿瘤化疗患者根据中性粒细胞下降的程度和持续时间不同分为低危组和高危组，借鉴这一标准，所有的SAA患者均为高危患者。预防感染的措施包括：体外环境的卫生和体内微生物的控制。体外环境卫生包括：层流无菌病房、高压无菌饮食、药浴、漱口、薄荷油滴鼻、避免皮肤黏膜损伤（除非必需，不建议深静脉置管）等。药物预防：国外推荐对粒细胞缺乏患者应用喹诺酮类抗生素预防感染，但鉴于我国喹诺酮类抗生素高耐药的现实和结合我们既往的经验，此类药物在SAA患者中预防感染的价值有限，不推荐常规使用。氟康唑预防应用可以有效减少念珠菌感染发生率，但是，由于SAA患者曲霉菌感染的发生率和病死率都很高，我们常规应用覆盖曲霉菌的药物进行预防，如伊曲康唑和伏立康唑等。SAA患者卡氏肺孢子虫肺炎发生率也日益增高，国外许多单位加强了卡氏肺孢子虫肺炎的预防。由于磺胺类药物的过敏反应和潜在的骨髓毒性，国外多选用丙硫醚进行预防。 
重视SAA患者感染的治疗

       一旦SAA患者出现发热症状，应该考虑到感染的可能性。在对患者血液、尿、痰及其他可疑部位进行微生物培养后，立即给予广谱抗生素进行治疗。 抗生素的选择依赖于本科室微生物的流行情况及药物敏感性。通常SAA感染患者初始广谱抗生素应该覆盖革兰阴性杆菌和阳性球菌。如果广谱抗生素治疗后24—48 h，患者感染没有明显好转甚至恶化， 应该加用抗真菌药物。由于SAA患者侵袭性曲霉菌感染发生率较高，建议初始抗真菌药物覆盖曲霉菌。如果微生物培养出现阳性结果，再根据培养结果调整药物，适当降阶梯治疗。另外，SAA患者，尤其是强化免疫治疗或者骨髓移植失败的SAA患者， 经常出现多种微生物感染。根据培养和药物敏感性调整抗生素时，要密切观察患者感染症状，必要时联合用药。处理不当将会严重影响SAA患者本病的疗效。 
G-CSF的应用

       SAA患者粒细胞减少是导致感染的最主要原因。粒细胞减少的程度和持续时间与感染的发生率和严重程度密切相关。因此，如何提高SAA患者的中性粒细胞数量成为预防和治疗感染的最主要问题。目前大部分研究证实G-CSF对于SAA，尤其是极重型SAA( VSAA)患者感染的预防和治疗具有积极意义。G-CSF能刺激中性粒细胞的产生，增强中性粒细胞吞噬和杀伤病原体的功能。欧洲血液和骨髓移植组( EBMT)的随机临床试验显示，应用G-CSF 治疗的SAA患者，其感染率和住院时间要明显少于没有应用G-CSF的患者[2]。我们既往的研究也表明，无论是细菌还是真菌感染的SAA患者，联合使用G-CSF均能提高感染的控制率，降低感染发生率和感染相关病死率。虽然对于G-CSF能否提高SAA患者的治愈率和总生存率仍有不同意见，但是对于SAA患者，尤其是VSAA患者，建议常规使用G-CSF降低感染发生率，从而减少由此导致的死亡。
粒细胞输注
       粒细胞输注是迅速升高SAA患者中性粒细胞数量的另一个主要方法。最初报道的粒细胞输注其粒细胞来源于慢性髓系白血病( CML)患者，部分感染者取得了一定的疗效。但是由于CML患者数量有限和基于肿瘤细胞定植的考虑，以及全血获得的白细胞浓缩物中中性粒细胞数量不高，难以将SAA 患者的中性粒细胞水平提高到正常水平，总体疗效并不尽如人意。随着G-CSF联合地塞米松动员后单采中性粒细胞技术的发展和成熟，使粒细胞输注治疗SAA患者感染成为可能，并且取得了良好疗效。Quillen等[3]对31例并发重度感染的SAA患者联合输注粒细胞，显示对于病死率高的细菌和侵袭性真菌感染患者均具有辅助治疗作用，明显提高了感染控制率。对于伴有发热的中性粒细胞缺乏患者的研究也都证实粒细胞输注对于粒细胞缺乏患者感染控制具有重要意义。 
       总之，SAA患者重度感染发生率高，具有其独特的临床特点，应该积极进行感染预防和治疗。SAA伴感染最终的控制是造血功能恢复。G-CSF和粒细胞输注在控制SAA感染方面具有一定辅助作用。 
注：原文载于中华血液学杂志

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