Lancet Oncol:TAS-102 联合贝伐单抗有效治疗难治性转移性结直肠癌
2017-08-05 月下荷花 肿瘤资讯
日本的Kuboki教授在The Lancet Oncology杂志上发表研究，评估了TAS-102 联合贝伐单抗治疗标准治疗难治性或不耐受的转移性结直肠癌，结果表明两药的联合具有抗肿瘤协同作用，且安全性可控。
日本的Kuboki教授在The Lancet Oncology杂志上发表研究，评估了TAS-102 联合贝伐单抗治疗标准治疗难治性或不耐受的转移性结直肠癌，结果表明两药的联合具有抗肿瘤协同作用，且安全性可控。
细胞毒药物联合分子靶向药物可改善转移性结直肠癌生存，中位总生存达30个月，不过对标准治疗难治性或不耐受的患者目前仍缺少有效治疗。口服抗肿瘤药物TAS-102由三氟胸苷（插入DNA）和盐酸替比拉西构成，已在日本、美国和欧盟批准上市，能改善难治性转移性结直肠癌生存且安全性可接受，亚组分析显示对氟尿嘧啶耐药患者的总生存也有改善。最常见的副反应主要是血液学毒性，与骨髓细胞的三氟胸苷浓度相关。
氟尿嘧啶与贝伐单抗联合一线治疗转移性结直肠癌，不但治疗活性强且二药毒 副反应无交叉，同理TAS-102与贝伐单抗联合治疗也能获益，临床前研究显示较单药抗肿瘤活性增加，贝伐单抗能增加肿瘤DNA中三氟胸苷的累积。化疗联合贝伐单抗、雷莫芦单抗或阿柏昔普在二线治疗中亦能改善转移性结直肠癌生存，不过二线治疗后抗血管生成抑制的有效性和安全性数据缺乏。
这是一项日本研究者发起的、开放式、单臂、多中心1/2期研究，患者年龄超过20岁，证实为不可切除转移性结直肠腺癌，对氟尿嘧啶、依立替康、奥沙利铂、抗VEGF治疗和抗EGFR治疗难治或不耐受，不包括曾使用瑞格非尼者，ECOG评分0或1。1期研究中采用剂量降低设计，TAS-102推荐的2期剂量（RP2D）为35mg/m2，2/日口服，第1-5，8-12天，28天一周期，贝伐单抗5mg/kg，2周1次，主要研究终点是16周无进展生存。
研究结果满足研究终点，证实TAS-102 联合贝伐单抗治疗能改善16周无进展生存，超过了TAS102单药2期研究中的预设界值。这是首个评估TAS-102 联合贝伐单抗挽救性治疗的安全性和治疗活性的研究，结果显示二者联合可安全用于挽救性治疗，是一种有前景的抗肿瘤治疗。
临床前研究显示TAS-102与其它细胞毒药物联合具有协同杀死癌细胞的作用，但I期研究显示TAS-102与依立替康联合后依立替康的剂量强度需减低，主要是中性粒细胞减少所致，这种治疗相关毒性的交叉导致联合治疗时剂量受限，因此应考虑联合使用与TAS-102无交叉毒性的药物。
三氟胸苷血浆浓度与肿瘤DNA内浓度以剂量依赖性方式增加，浓度越高抗肿瘤活性越高，然而TAS-102血浆浓度的增加势必影响治疗耐受性。这项研究中，三氟胸苷血浆浓度接近以往单药浓度，贝伐单抗增加肿瘤内三氟胸苷的累积及磷酸化。临床前研究显示TAS-102与贝伐单抗联合增加肿瘤细胞内磷酸化三氟胸苷浓度，因此二者联合只增加三氟胸苷肿瘤DNA内浓度，不增加全身暴露，从而增加抗肿瘤活性、延长生存。
二药联合治疗的毒性通常为轻度，多可良好耐受，非血液学副反应并不多见，与TAS-102单药治疗时相似。不过中性粒细胞减少的频度增加，据报道VEGF阻滞与化疗联合时增加中性粒细胞减少风险，这项研究中只有一例患者因中性粒细胞减少性发热住院治疗且恢复良好，因此这些副反应均可控，但需G-CSF支持治疗，或需暂时减量或停用，与TAS-102单药应用时一致。实际上这项研究的中位治疗间断时间和相对剂量强度均与既往TAS-102单药应用时一致。
研究还对结直肠癌的几个常见突变的发生频度进行了检查，包括RAS、TP53、APC和 PIK3CA，均与无进展生存或总生存无关，这项研究显示BRAF突变亦与之无关。然而由于已建立的一线治疗方案中野生型RAS/BRAF、突变RAS和突变BRAF肿瘤的优选方案并不相同，因此研究者认为生存结果，如无进展生存或总生存，需要根据RAS/BRAF突变状态进一步研究。
胸腺嘧啶激酶1表达超过10%与生存结果并无明显相关，需要进一步研究其表达与临床结果的相关性。一例MSI-H肿瘤在此研究中获长期缓解，三氟胸苷在误配修复结直肠癌细胞中可能有增加细胞毒的作用，需要进一步阐明其作用机制。以往研究显示与TAS-102相关的中性粒细胞减少与更优预后相关，这项研究中第一疗程发生化疗诱导中性粒细胞减少患者的无进展生存和总生存更长，一种可能的解释是高肿瘤负荷患者多具有更高基线白细胞，较少经历化疗诱导的中性粒细胞减少，而高肿瘤负荷提示预后不良。此外post-hoc分析显示基线患者因素可潜在影响无进展生存和总生存，但未发现具体可供参考指标。
这项研究的不足包括非随机研究，研究样本小，只招募了日本患者，且只有四家中心参与，无患者接受过瑞格非尼治疗，入组人群与RECOURSE研究相似。RECOURSE研究的地域性分析未显示不同种族在有效性和安全性上存在差别，因此这项研究的结果可外推用于白种人。
总之，TAS-102联合贝伐单抗治疗对标准治疗难治性或不耐受的转移性结直肠癌的前景看好，安全性可控，不过需大样本进一步证实，目前相关研究正在进行或即将进行。
评论
晚期结直肠癌可供选择的治疗用药并不多，在不明显增加毒副作用的原则下，如何将已有的药物疗效发挥至最大，一直是研究者们感兴趣的话题。这项研究证实均已获批用于临床的TAS-102和贝伐单抗联合在三线治疗中前景看好，是很有发展前景的治疗组合。
原始出处：Kuboki Y, Nishina T, Shinozaki E, et al. TAS-102 plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies (C-TASK FORCE): an investigator-initiated, open-label, single-arm, multicentre, phase 1/2 study.Lancet Oncol. 2017 Jul 28.
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