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免疫组化指标分不清，肺癌病理报告不会看？一文轻松搞定！

2022-03-20 宁宁 MedSci原创

免疫组化
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肺癌作为全球范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，诊断离不开病理这个“金标准”。对于肿瘤患者而言，疾病诊断最主要依靠支气管镜或者手术切除获取的标本进行病理检测来判断。

肺癌作为全球范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，诊断离不开病理这个“金标准”。对于肿瘤患者而言，疾病诊断最主要依靠支气管镜或者手术切除获取的标本进行病理检测来判断。

病理诊断是诊断肿瘤的“金标准”，其它检查都只是有助于医生发现、判断病情，或在治疗过程中跟踪治疗效果。如CT、MRI等，即使在影像上发现有肿块、病灶，都不能最终判断病变的性质、类型，确诊还要依靠病理诊断。
病理报告一般分为三大部分：

  • 标本的一般信息；

  • 肉眼所见和显微镜下所见的描述。“肉眼所见”的是标本的大体描述，切下来的组织有多大，包括肿瘤的位置、大小、表面是否光滑、边界是否清楚、周围浸润情况、周围淋巴结情况等；

  • 病理诊断部分。“光镜所见”是病理科医生进一步用显微镜观察到的肿瘤细胞的情况，主要包括细胞大小、核仁、核膜、胞质以及癌细胞间的排列生长方式等，但这些数据一般不会描述出来，在病理报告里只是一张彩色 / 黑白的图片。

肺癌病理单，最重要的部分就是病理诊断部分，它给出了所检测的标本是否有恶性肿瘤细胞，以及恶性肿瘤细胞来源于哪种组织，简单地说就是明确是不是肺癌，是小细胞还是非小细胞，是鳞癌还是腺癌。
此外，如果肿瘤病变不典型，在病理报告内容中还需增添鉴别诊断的内容，而肿瘤的鉴别诊断常常运用免疫组化的方法来实现。
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最后一般都会列出免疫组化所检测的抗原种类和阳性率，那么肺癌的常用免疫组化指标如何解读吗，有什么意义呢？
免疫组化，即免疫组织化学检测，是病理诊断中一种常用的检测手段。即对送检的标本，无论是小标本还是大标本，进行切片、染色，进而根据化学反应使标记抗体的显色剂显色，以此来确定组织细胞内的抗原，对其进行定位、定性及定量的研究。免疫组化对于病理诊断中肿瘤的鉴别诊断、肺癌类型的判断，甚至对肺癌后续治疗都是十分有帮助的。
另外，免疫组化可用于肺癌分子分型的判断，即运用免疫组化的方法进行基因检测。
一、免疫组化中“+”或“-”表示什么？

  • “+”代表免疫组化中颜色为阳性，也就是所检测的指标有表达或有基因突变；

  • “-”则表示阴性也就是无法染色，即无表达或无基因突变。

二、免疫组化常用指标有哪些？

 

1、p63/p40、CK5/6和TTF-1: 病理医生用来区别腺癌和鳞癌的特殊检测方式，明确肺癌是鳞癌还是腺癌类型。

 

（1）TTF-1 在超过 70% 的非粘液腺癌亚型中表达，小细胞肺癌、小部分未分化大细胞肺癌和非典型类癌、少数典型类癌表达 TTF-1；而肺鳞癌、胸膜间皮瘤不表达以及肺的转移性腺癌中，TTF-1 几乎均阴性。
（2）p63/p40在超过 90% 的肺鳞癌细胞核强阳性，但有 10%-33% 的肺腺癌呈局灶性低水平表达。P40 是 P63 蛋白的亚型，定位在细胞核。P40是特异性和敏感性最高的鳞癌标志物。与 P63 相比，P40 在肺鳞癌中的敏感性与 P63 相当，而在肺腺癌和淋巴瘤中几乎不表达，故而特异性也很高。
（3）CK5/6 正常时主要表达于鳞状上皮细胞、导管上皮基底细胞、肌上皮细胞和间皮细胞中。超过 75% 的肺鳞癌CK5/6呈阳性，上皮样间皮肿瘤高表达，2%-33% 的肺腺癌局灶阳性。
（4）DSG3（桥粒芯糖蛋白）在85%-90% 肺鳞癌中表达，肺腺癌几乎不表达（<2%）。
2、Ki-67 （增殖指数）是与细胞增殖有关的指标，阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差，对化疗也越敏感。肺神经内分泌肿瘤可以利用Ki-67诊断和分级。典型类癌的 Ki-67 ≤ 5%，属于低级别，非典型类癌约为 5%-20%，属于中级别，大细胞肺癌 ≥ 60%，属于高级别。
3、乳腺雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、CA199、CEA、PSA、VIM等: 用来鉴别是否是转移性肺癌以及转移癌的原发器官是什么。
一般而言，转移到肺的腺癌以乳腺癌、胰腺癌（CA199、CEA）、前列腺癌（PSA、PAP）、子宫颈腺癌（CEA、VIM）、子宫内膜癌（VIM）、结肠腺癌（CA199、CEA、CDX2）及间皮瘤（CK5/6、WT1、VIM）多见，通常转移瘤与原发瘤具有共同的抗原表达。
但是鳞癌可能来自食管、头颈部、皮肤等部位，目前尚无有效的标志物可以用于肺原发性鳞癌与转移性鳞癌的鉴别（科学家们要努力啊）。
4、ALK、EGFR: EGFR、ALK是肺癌中常见的两个分子类型，特定的癌细胞的基因变异，这些变异可能影响治疗癌症的最佳方式，目前全世界都推荐肺癌患者一定要去检测这两个基因，因为一旦检测出基因突变阳性，患者可以使用靶向药物。在腺癌中开展的检测较多，因为这种肺癌最常被这些基因突变影响。
三、哪些情况下，才需做基因检测？
常规病理诊断后，如果诊断患者属于腺癌、鳞癌等，才建议再做基因检测。EGFR、ALK的基因检测均有明确的指南和专家共识推荐。《中国EGFR与ALK阳性NSCLC诊断及治疗指南》推荐，所有腺癌或者含有腺癌成分的肺癌，原则上都需要做EGFR和ALK基因检测。
另外，以前并不推荐鳞癌做基因检测，但新指南中指出，获取的小标本中由于鳞癌可能会混杂部分腺癌，因此，使用小标本进行病理检测诊断为鳞癌的患者，如果是不吸烟的年轻女性，其它基因检测为阴性时，建议做ALK基因检测。
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穿刺标本也可以做EGFR、ALK基因检测。但值得注意的是，大标本由于标本量充足，不存在什么问题，但小标本由于标本量有限，在进行检测前需要做规范的质量评估。
主要评估两个方面：

  • 第一，所取的标本有没有肿瘤；

  • 第二，肿瘤的含量是否适合做基因检测，因为做基因检测需要足够的细胞量提取DNA才行。

因此，对小标本检测前的质量控制E是病理科质控很重要的部分。经过严格、规范的质量评估，发现小标本没有任何问题后进行基因检测，由于与大标本采用相同的检测方法，其检测结果的准确性和大标本之间没有太大差异。
四、EGFR在肺癌中的突变情况
EGFR是肺癌中常见的一种突变基因，在这个基因上有很多片段，每个片段的异常对临床用药都可能有一定指导意义。EGFR中大部分的基因片段属于敏感性突变，部分属于非敏感性突变。
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而EGFR-E746、EGFR-L858都是EGFR基因检测中，针对一些片段所检测的位点，当EGFR-E746、EGFR-L858出现“+”时，说明有基因突变，如果出现“﹣”时，说明没有基因突变。除了这两个检测位点外，还需要检测其他位点，查看检测位点对应的基因片段是否出现突变。当检测出某些片段存在基因突变时，患者一定要及时咨询临床医师或者病理医师，该片段基因突变阳性是否适合使用靶向药物，医生都会给出专业的建议。
目前中国的专家共识中，推荐免疫组织化学(IHC)、聚合酶链反应(PCR)以及荧光原位杂交(FISH)等方法检测ALK基因。只要推荐的方法中有任何一种方法检测出ALK为阳性，都表示患者需要进行靶向治疗。在检测方法中，有一种比较常用的免疫组化方法为Ventana IHC。通过Ventana IHC检测出ALK为阳性时，可以直接进行后续的靶向治疗，不用做其它分子检测。
五、不同基因检测方法，所需要的时间也不一样
以检测ALK基因为例：

  • 采用Ventana IHC这种免疫组化方法大约1—2天就可以出结果；

  • 采用FISH（荧光原位杂交）时大概需要3—4天出结果；

  • 采用PCR（聚合酶链反应）这种比较复杂的分子生物学检测方法，则大约需要5—7个工作日出结果（国际上要求两周之内出基因检测结果）。

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六、基因检测的准确率高吗？
任何一种生物学检测方法，准确率都不可能达到100%。但是，目前国际、国内共识中推荐使用的基因检测方法，都是经过大量实验数据验证和临床评估的，都能很好地表现肿瘤的基因状态。所以，虽然不同的基因检测方法敏感性、特异性之间稍有差别，但总体而言，只要是通过了国家官方认证的检测技术，都可以使用。
七、病理报告该如何解读？
病理报告的解读，应当以专业医生的意见为主。医生会根据患者的个人情况作出准确的判断。每个肿瘤细胞的恶性程度和它的性质有关系，所以要求肺癌术后的患者，前期一定要复查详细。患者复查需做胸部和腹部强化 CT，至少半年做一次头部的 CT。如出现骨头疼，一定要去复查骨扫描。肺癌患者开始服用靶向药后，如果没有发生耐药的话，医生会建议患者持续服用。

 

参考文献：
1.J Thorac Oncol. 2019 Mar;14(3):377-407.Best PracticesRecommendations for Diagnostic Immunohistochemistry in Lung Cancer.
2.Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):e23-31.EGFR exon 20 insertionmutations in non-small-cell lung cancer: preclinical data and clinicalimplications.
3.Mol Cancer. 2018 Feb19;17(1):52.The function and therapeutic targeting of anaplastic lymphomakinase (ALK) in non-small cell lung cancer (NSCLC).

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