EASD 2014：我们需要基于GLP的治疗吗？

当地时间9月18日，在EASD 2014的欧洲糖尿病研究学会/美国糖尿病学会（EASD/ADA）联合专场，欧美学者就 “基于肠促胰素的治疗”这一主题进行了精彩演讲。在胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂应用日益广泛之际，美国麻省总医院纳森（David Nathan）教授却提出了与主流观点“背道而驰”的见解。

“在全球2型糖尿病大流行的今天，问我们是否需要基于GLP的治疗这一问题，就好比问我们在雨天是否需要打伞。不用这些治疗我们肯定不会死，但是有可能会被‘淋湿’”。

                                                                ——David Nathan

有效性 Nathan教授指出，根据UKPDS、KUMAMOTO、ACCORD和ADVANCE等研究的结果，糖尿病治疗的理论基础在于降低糖尿病并发症发生率和死亡率；根据UKPDS研究的结果，大多数成年糖尿病患者的治疗目标是糖化血红蛋白（HbA1c）水平＜7%。从1922年到1995年以前的73年时间里，用于治疗2型糖尿病的药物只有胰岛素、磺脲类和双胍类3种，而从1995年到2013年短短18年间，包括GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂在内的众多降糖药面世。尽管如此，强化降糖治疗对微血管转归有益主要是在关于胰岛素、二甲双胍和磺脲类的研究中被证明的，目前还没有关于GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂的微血管转归研究。与此同时，在美国糖尿病带来的相关社会负担逐年加重，面对众多降糖药，我们应该如何选择？遗憾的是，目前缺乏比较药物有效性的研究，这使得医生在给患者用药时面临困难，个体化治疗的目标遥不可及。

降糖有效性和其他可能益处 荟萃分析显示，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂降HbA1c的范围分别为1.1%~1.6%和0.6%~1.1%，但前者可使体重下降，后者基本无降体重效应。无论单药治疗还是与其他降糖药联合治疗，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂降HbA1c的效果并没有明显优于二甲双胍、磺脲类和胰岛素等“老”降糖药。

动物研究显示，GLP-1受体激动剂可逆转大鼠长期抗精神治疗相关的行为抑郁和代谢异常、在动物模型中可增加β细胞的数量，但是还没有令人信服的人类数据。GLP-1受体激动剂和DPP-4激动剂有无心血管益处一直是人们关注的焦点，然而目前尚无有说服力的数据。

安全性 有研究显示，GLP-1受体激动剂可能与胰腺炎或胰腺癌发生风险升高相关。两者之间的相关性尚无定论，但是美国食品与药物管理局（FDA）对此已密切关注。此外，DPP-4的泌尿生殖系不良效应较明显。

Nathan教授总结道，用于治疗2型糖尿病时，基于GLP的治疗的有点在于低血糖发生率低、对体重无影响或中度降体重、不会导致心血管不良事件，对其不利之处则在于将HbA1c的效果与其他降糖药相比不具优势、没有长期数据、费用昂贵、与胰腺炎及胰腺癌发生风险的相关性令人担心。因此，在权衡其将HbA1c的效果和费用、安全性等因素后，对该问题的答案不是“我们是否需要基于GLP的治疗”，而是“何时使用和哪些患者应该使用？”

记者在现场采访了Nathan教授。

《论坛报》：在您提到的阻碍使用基于GLP的治疗的因素中，包括有效性、安全性和费用等，您最关心哪个因素？

Nathan教授：作为临床医师，我肯定首先考虑安全性因素，其次考虑降糖有效性，因为这是我们治疗糖尿病的主要原因。当然，其他因素也很重要。

《论坛报》：2013年美国临床内分泌医师学会（AACE）发布的糖尿病综合管理流程推荐DPP-4抑制剂作为一线治疗的备选药物，对此您怎么看？

Nathan教授：就我个人而言，我不会选择DPP-4作为一线备选药物，除非患者HbA1c水平相对较低（一般＜8%，此时该类药物才有可能使血糖达标）。在这种情况下，DPP-4抑制剂的优势（与磺脲类或α-糖苷酶抑制剂相比）有：不增加体重、不导致低血糖、不需要或基本不需要滴定浓度。此外，DPP-4抑制剂的费用比其他药物贵得多，且上市时间较短，而磺脲类或α-糖苷酶抑制剂已有多年应用经验，费用也便宜得多。