新冠肺炎与内分泌相关并发症的关系

   大多数受新型冠状病毒病19（COVID-19）影响的患者无症状或出现轻度流感症状。约14%的病例严重，5%的病例危及生命，SARS-CoV-2进入肺部，沉积在肺实质中，然后进入宿主细胞。宿主细胞上的血管紧张素转换酶2（ACE2）和跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）充当病毒的受体。已在COVID-19患者的血液、粪便和尿液样本中检测到病毒mRNA，表明SARS-CoV-2也可与其他器官中表达的ACE2和TMPRSS2相互作用。这种相互作用导致多器官受累，包括心血管、胃肠道、神经和内分泌系统。

已发现ACE2和TMPRSS2在胰腺、下丘脑、垂体、甲状腺、肾上腺、睾丸和卵巢等内分泌腺中表达，在睾丸中表达最高，其次是甲状腺，在下丘脑中表达最低。自大流行爆发以来，新冠肺炎引起的原有内分泌疾病的加重或有内分泌史的患者(如肥胖和糖尿病患者)的疾病预后不良的情况正在研究中。然而，有关新的早发和晚发症状的数据有限。

一、葡萄糖代谢

糖尿病(DM)一直是新冠肺炎住院患者中最常见的并发症。现有证据表明，患有糖尿病的老年人患严重新冠肺炎、随后的并发症的风险更大，并增加了死亡率。糖尿病的微血管和大血管并发症可能导致了这些结果。此外，主要存在于糖尿病肥胖人群中的慢性炎症和血栓栓塞风险增加可能会对免疫反应产生负面影响。越来越多的数据还表明，无论有没有糖尿病患者，入院时和住院期间的高血糖都是新冠肺炎较差的预后、严重程度和死亡率的预测因子。

重要的是，新冠肺炎可能会恶化血糖稳态。新冠肺炎感染的特征是严重的炎症，可能通过细胞因子风暴以及逆向调节激素紊乱而加剧胰岛素抵抗和随后的高血糖。已有研究证明，即使在健康的个体中，病毒性呼吸道感染也可以通过增加干扰素-γ的产生而导致急性暂时性骨骼肌胰岛素抵抗。以前的研究表明，严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征中的炎性细胞除了浸润肺部并导致肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)外，还会影响骨骼肌和肝脏的功能。这两个器官负责胰岛素介导的葡萄糖摄取和糖异生，炎症引起的功能障碍可能导致高胰岛素血症和高血糖。在感染的关键阶段，血糖控制在调节炎症反应、保护组织完整性和生理功能方面起着至关重要的作用。有趣的是，常用于治疗新冠肺炎的药物，如糖皮质激素或抗病毒药物，可能会通过诱导胰岛素抵抗甚至脂肪营养不良而进一步加剧高血糖。此外，在严重感染和长期住院期间，患者的运动量减少、恶病质和肌肉无力可能会降低胰岛素敏感性，特别是在ARDS和脓毒症的幸存者中。此外，在感染过程中也有横纹肌溶解，这可能进一步导致葡萄糖调节失调。

新冠肺炎感染可能引起新发糖尿病。最近的临床证据表明，SARS-CoV-2的这种效应表现为糖尿病酮症酸中毒(DKA)和高渗透压，通常需要更高剂量的胰岛素来控制。德国和意大利的研究发现感染新冠肺炎的新发1型糖尿病(T1 DM)的儿童和青年发生DKA和严重DKA的频率更高，而普通人群中新发T1 DM的发病率没有变化。DKA的诊断可能归因于就诊延迟和T1DM的诊断。另一方面，新冠肺炎可以促成或加速T1 DM发病的假设也是可能的。

值得注意的是，已有几个病例系列报道了在T2 DM和新冠肺炎患者服用钠葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT2 Is)时出现正常血糖的DKA。SGLT作用于葡萄糖和钠的排泄，导致危重患者的渗透性利尿和潜在脱水，特别是在厌食和呕吐的情况下。新冠肺炎期间，患正常血糖的DKA的风险似乎更高。除了呕吐和厌食导致的容积耗竭之外，其他因素可能包括病毒对β细胞的直接细胞溶解作用，从而导致内源性胰岛素分泌减少和炎症反应增加，白细胞介素-6升高导致酮症酸中毒。

有几种可能的潜在病理生理机制可以解释SARS-CoV-2对胰岛的破坏以及随后胰岛素分泌能力的丧失。病毒通过释放趋化因子和细胞因子介导的免疫反应可能会影响胰腺细胞，削弱它们感知葡萄糖浓度和释放适量胰岛素的能力。免疫反应可能会进一步损害肝脏、肌肉和其他外周器官吸收葡萄糖的能力。胰岛表达ACE2，促进感染期间的损伤，循环胰腺酶水平升高表明。最近对人多能干细胞衍生物的实验研究表明，β细胞高表达血管紧张素转换酶2，进而高β细胞对SARS-CoV-2的通透性可诱导炎性细胞因子释放、β细胞凋亡和胰岛素分泌减少。一项研究证实了这些发现，该研究公布了来自人类胰岛培养和新冠肺炎全身尸检的数据。研究表明，SARS-CoV-2在人胰岛中感染和复制，引起β细胞形态、转录和功能的改变，随后胰岛素分泌颗粒减少，葡萄糖依赖性胰岛素分泌受损。

反过来，急性高血糖似乎上调了ACE2的表达，增加了尿ACE2的活性，从而可能导致病毒载量的增加。结果表明，T1 DM和T2 DM患者尿ACE2活性升高，尿ACE2/肌酐与空腹血糖和糖化血红蛋白(HbA1C)呈正相关。在糖尿病患者中，SARS-CoV-2通过降低ACE2的表达，导致血管紧张素II降解减少，醛固酮分泌增加，肾脏钾丢失。低血钾可导致胰岛素分泌进一步减少。二肽基肽酶4(DPP4)是另一种可能的冠状病毒受体，在血糖稳态中起重要作用。虽然尚未得到证实，但DPP4也可与SARS-CoV-2结合，影响血糖稳态。

鉴于最近爆发的新冠肺炎大流行，尚不清楚这种冠状病毒引起的糖代谢紊乱是否是永久性的，是否会导致幸存者显性糖尿病的发生。此外，SARS-CoV-2是否会诱发T1 DM或T2 DM或一种新的糖尿病形式，这是一个科学讨论的问题。需要进行长期研究，以评估该病毒是否会对糖尿病高危人群产生糖尿病的影响，或者它是否会彻底改变糖尿病的病理生理机制。

二、下丘脑和垂体

目前还没有可靠的数据显示新冠肺炎导致的特定早期或晚期下丘脑或垂体并发症。下丘脑和垂体组织表达ACE2，可能是SARS-CoV-2的潜在靶点，直接或通过免疫介导的过程。SARS疫情的幸存者在康复后出现轻度继发性皮质醇减退(40%)或中枢性甲状腺功能减退(5%)。潜在机制可能包括脑组织水肿和神经元变性。低钠血症普遍存在于约20-50%的新冠肺炎住院患者中。据推测，这可能与不适当的抗利尿激素分泌综合征有关，这可能是由于白细胞介素水平过高而导致的，白细胞介素可以诱导加压素的非渗透性释放。因此，即使在缺乏确凿证据的情况下，也应该考虑进行有针对性的内分泌检查，特别是对于新冠肺炎后有不明原因的疲乏和精神障碍的患者。

三、甲状腺

最近公布了关于新冠肺炎可能出现的甲状腺并发症的有趣数据。对50例新冠肺炎患者进行甲状腺功能检查，随访3个月，发现64%的患者甲状腺功能异常。与健康对照组相比，其中56%的人甲状腺刺激素(TSH)水平降低，其中许多人的三碘甲状腺原氨酸(T3)水平也降低。甲状腺素(T4)水平无明显差异。此外，TSH和T3下降的程度与疾病的严重程度呈正相关，感染越严重，TSH和T3水平就越低。回顾比较新冠肺炎死亡与康复患者的临床特征，发现80例死亡患者血清促甲状腺激素和游离T3水平明显低于对照组(P<0.0 1)，且与对照组比较差异有显著性(P<0.0 5)。Muller等人研究发现新冠肺炎患者甲状腺机能亢进症的患病率更高(15.3%)，而在肺炎痊愈后恢复正常的对照组中，这一比例仅为1.3%。值得注意的是。对因新冠肺炎入院的81例非危重患者的甲状腺功能进行了回顾性调查，其中甲状腺功能亢进症占20.2%，甲状腺功能减退占5.2%。有趣的是，研究发现甲状腺毒症的出现与IL-6水平的升高显著相关。

到目前为止，已有8项研究报告了与新冠肺炎相关的亚急性甲状腺炎。包括的患者年龄从18岁到68岁不等，其中大多数是意大利血统的妇女。这些患者没有严重的新冠肺炎感染症状，只有轻微的发热和轻度的上呼吸道症状，没有人需要在ICU接受治疗。亚急性甲状腺炎的症状符合典型临床表现，主要表现为发热、颈前痛、乏力、震颤、出汗和心悸，而从新冠肺炎确诊到典型甲状腺炎症状的时间为5~42d。这些经典型亚急性甲状腺炎患者中有许多表现出特殊的经典型超声图。有趣的是，甲状腺超声的弥漫性轻度低回声或局灶性明显低回声或放射性同位素甲状腺摄取减少也被描述为非典型甲状腺炎。这些患者大多接受了糖皮质激素治疗，症状在几天内得到改善。亚急性甲状腺炎被认为是病毒感染或病毒感染后的炎症反应，特别是在遗传易感性的个体中更容易出现。目前讨论可能的机制是由于ACE2在甲状腺组织中高度表达，SARS-CoV2对甲状腺造成直接损害。当然甲状腺损伤也可能是间接的，例如由免疫机制如细胞因子风暴引起。

另一个潜在机制可能是潜在的非甲状腺疾病综合征或正常甲状腺疾病综合征，这通常是由病情危重引起的。其特征是血清TSH和T3水平正常或较低，T4浓度正常或较低。这是一种从病情危重中恢复的动态平衡机制。来自英国的一项观察性研究包括334名确诊为新冠肺炎且无甲状腺病史的患者。大多数患者表现为甲状腺功能正常，TSH和游离T4(FT4)轻度降低，符合非甲状腺疾病综合征。下丘脑-垂体-甲状腺轴功能障碍可能是导致TSH水平下降的另一个原因。最后，全身免疫介导的病毒后炎症反应对甲状腺或垂体细胞的间接影响可能会影响甲状腺功能。

此外，用于治疗新冠肺炎的药物可能会潜在地影响甲状腺功能。糖皮质激素可影响血清TSH水平，主要是通过抑制下丘脑促甲状腺素释放激素的分泌或抑制垂体促甲状腺素细胞的促甲状腺激素释放。肝素是新冠肺炎住院患者用于预防血栓栓塞事件的适应症，已知肝素会干扰血清游离甲状腺激素的测定，因为它会显著增加血清非酯化脂肪酸。肝素引起甲状腺结合球蛋白(TBG)中总T4(TT4)的置换，从而导致FT4的测量误差增大。因此，在接受肝素治疗的患者中，测量总甲状腺激素水平、促甲状腺激素(TSH)和总胆红素(TBG)有助于评估患者的甲状腺功能。

四、肾上腺

肾上腺在免疫反应中起着至关重要的作用，因为它们分泌皮质醇和儿茶酚胺。已知的肾上腺功能不全和库欣综合征患者对感染的易感性较高，在新冠流行期间需要特别注意。

到目前为止，新冠肺炎确诊感染并发肾上腺出血的临床病例很少。第一例为来自英国的53岁高加索男子，他在新冠肺炎感染过程中出现双侧肺栓塞和单侧肾上腺出血。用静脉注射肝素治疗5天，然后转为口服抗凝。他没有肾上腺功能不全的临床表现或生化证据。另一例是一名来自以色列的66岁妇女，她出现急性新冠肺炎感染。既往患有抗磷脂综合征，并因双侧肾上腺出血而出现原发性肾上腺功能不全。还有一些有趣的数据来自尸检研究，在2020年3月1日至4月30日期间在英国对9名确诊死于新冠肺炎的患者进行了9次全面尸检，其中3例(33%)发现肾上腺微梗死。另一项尸检研究是在巴西西部亚马逊地区对28名确认感染SARS-CoV-2的死亡患者进行的。28例患者中12例(42.9%)有肾上腺病变。确诊为缺血性坏死、皮质脂质变性、出血或非特异性局灶性肾上腺炎，可能与病毒感染直接相关。

尸检和有限的临床数据表明肾上腺可能受到新冠肺炎的影响。肾上腺功能减退症危及生命，因此可以考虑对临床怀疑肾上腺功能不全的新冠肺炎患者进行肾上腺轴检查。

五、睾丸和卵巢

ACE2受体在睾丸高表达，尤其在生精管细胞、精原细胞、间质细胞和支持细胞。在一项对12名死亡患者进行的研究中，一名患者的睾丸中检测到SARS-CoV-2。然而，大多数患者的睾丸表现出生精管损伤、间质细胞数量减少和轻度炎症，这不仅意味着免疫机制的直接影响，也意味着间接影响。在最近发表的一项尸检研究中，在9个睾丸(89个)中有6个(67%)检测到SARS-CoV-2基因组。在感染的男性中，精子发生受损，精子成熟可能出现延迟。众所周知，生精是一个温度敏感的过程，因此也可能受到高温的影响。即使在轻度感染中也可能发生这种情况。到目前为止发表的大多数研究中，在从新冠肺炎中找到的男性精液中没有检测到SARS-CoV-2。只有一项研究报告在38名患者中的6名(115人)的精液中检测到病毒。大多数现有数据不支持SARS-CoV-2对睾丸组织或精液的直接影响。然而，ACE2受体在睾丸中的高表达，以及最近的一些主要是尸检的数据，都可能地支持了这一假设。

在生殖和绝经后妇女的卵巢中可以检测到ACE2受体，包括卵母细胞。目前尚缺乏SARS-CoV-2对卵巢的可能影响的数据，对女性生育的确切影响仍不清楚。感染后阴道液呈阳性的病例仅有少数，而其他病例未在阴道液中检出病毒。更大规模的研究表明，SARS-CoV-2在产程中通过阴道或口腔传播的可能性似乎不大。但在新冠肺炎妊娠妇女中，确认不良妊娠和围产期结局的风险增加。

六、钙和维生素D代谢

维生素D受体在大多数人体组织中都有表达，维生素D与先天免疫反应和获得性免疫反应有关。封闭期间的居家隔离和低日晒可能会降低维生素D水平，间接损害免疫力。Pizzini等人报道了新冠肺炎症状出现8周后维生素D水平降低和甲状旁腺激素水平升高的数据。根据大量新冠肺炎患者的研究表明，低钙血症非常普遍，并与较差的临床结局和住院需求有关。来自不同国家的各种研究报告了维生素不足与新冠肺炎的疾病严重程度、死亡风险以及其他内分泌并发症的发生有关。在西班牙的一项试点临床试验中，537名新冠肺炎肺炎住院患者被随机分成两组，一组服用钙苯二醇组，另一组不服用钙苯二醇组。接受钙化非二醇治疗与前30天内较低的住院死亡率显著相关。考虑到维生素D与免疫调节的密切联系，以及上述数据，根据目前的建议，补充钙剂有一定的重要性。

最近，一项包括来自单个中心的患者的横断面研究报告了COVID-10患者的侧胸X光显示脊椎骨折的高患病率(36%)，这也可能对呼吸功能产生负面影响。医生可能会为骨质疏松症患者提供治疗选择，以避免这个长期并发症。皮下使用地诺单抗可能对不愿使用静脉注射双膦酸盐有一定的好处。

总结

到目前为止的数据已经为有或没有糖尿病病史的患者提供了糖代谢失调的证据。低T3、低TSH浓度或亚急性甲状腺炎的病例也有甲状腺功能障碍的报道。也有迹象表明，受影响的男性可能会出现肾上腺并发症和精子生成障碍，而其他内分泌腺的早期或晚期并发症尚不清楚。鉴于新冠肺炎感染的历史非常短，还不能得出可靠的结论。需要长期的研究来评估新冠肺炎对内分泌腺的某些影响。

原文出处

Kazakou P,  Paschou SA,  Psaltopoulou T,et al,Early and late endocrine complications of COVID-19.Endocr Connect 2021 Aug 01