Cancer Med：中国老年多发性骨髓瘤的真实世界一线治疗模式及结局
2022-10-23 聊聊血液 网络
对于老年多发性骨髓瘤（MM）患者，目前的治疗方案尚未标准化，而老年患者因为年龄和合并症等原因多数被临床试验排除，因此真实世界数据便显得尤为重要，然而老年MM患者的真实世界研究比较少。
对于老年多发性骨髓瘤（MM）患者，目前的治疗方案尚未标准化，而老年患者因为年龄和合并症等原因多数被临床试验排除，因此真实世界数据便显得尤为重要。然而老年MM患者的真实世界研究比较少，中国关于老年MM患者治疗模式和生存期数据的真实世界研究尤其缺乏。
近日《Cancer Medicine》的一篇真实世界研究中，作者分析了来自中国4个主要医疗中心（北京积水潭医院、北京朝阳医院、北京大学第一医院、北京协和医院）的老年 MM 患者的一线治疗模式，比较了诱导治疗方案和维持治疗对临床结局的影响，并讨论了当前真实世界实践中的问题，为今后进一步提高老年 MM 患者的生存率提供参考。文章通讯作者为庄俊玲教授，第一作者为鲍立教授。
究设计
本研究收集了2016年1月至2020年12月期间中国4家医疗中心（北京积水潭医院、北京朝阳医院、北京大学第一医院、北京协和医院）的362例新诊断老年MM患者（年龄≥65岁）的数据，所有患者均符合IMW诊断标准。排除了冒烟型MM、浆细胞白血病或孤立性浆细胞瘤患者，以及只有少数患者的常规化疗组。
收集了患者详细基线数据，包括年龄、性别、M蛋白类型、血红蛋白 (HGB)、钙、乳酸脱氢酶 （LDH）和骨髓浆细胞比例以及并发症等。患者均未接受移植，按照一线诱导治疗类型分为3组：第1组，含PI（硼替佐米或伊沙佐米）；第2组，含IMiDs（来那度胺或沙利度胺）；第3组，含PI和IMiDs。
研究结
362例患者中24例（男10例，女14例）因经济原因放弃治疗， 10例（男6例，女4例）因接受传统化疗排除，共纳入328例患者，基线数据见表1。其中有177名男性和151名女性，中位年龄为70岁，详细年龄分布为65-70岁172例 (52.43%)、71-79岁130例 (39.63%)、≥80岁26例 (7.93%)。ISSⅢ期患者占59.76%，R-ISS Ⅲ期患者占36.89%。FISH 高危比例为18.90%，GA评分虚弱患者占1/3以下 (22.26%)。
三组患者的基线差异
如表2所示，第3组的低蛋白血症 (ALB < 30 g/L)、肾衰竭 (eGFR≤ 40 mL/min)、FISH高危或 GA 评分fit的比例高于第1组和第2组 (p< 0.05)。3组间其他特征包括年龄、性别、β2-MG水平、骨髓浆细胞百分比及高钙血症 (≥2.75 mmol/L)、高LDH(≥250 IU/L)、贫血 (HGB< 100 g/L)、ISS或 R-ISS 分期分布比例差异均无统计学意义 (p> 0.05)。
不同一线诱导方案的疗效
在所有328例患者中，75例未完成2个周期治疗的患者不适合评估缓解，共253例患者接受中位8个周期的诱导化疗，且三组之间的一线中位治疗周期数无差异（第1组和第3组8个周期，第2组9个周期，p= 0.133）。185例患者获得≥PR缓解；所有患者的ORR 为73.12%(185/253)，其中第1、2、3组分别为71.08%、66.67%、85.42%。各组达到深度缓解（≥VGPR）的患者比例分别为39.16%、25.64%和62.50%。第3组在 ORR 和≥VGPR率均高于第1组和第2组（p= 0.016和p= 0.018）（表3）。
控制年龄、GA评分、eGFR、ALB、ISS和 FISH 风险的多变量分析证实，一线诱导治疗方案的类型对达到≥VGPR缓解的几率具有独立影响。PI+ IMiD方案与 PI 或仅 IMiD 方案相比缓解更深（校正or，PI + IMiD vs. PI = 0.33；p= 0.042；校正or，PI + IMiD vs. IMiD = 0.29；p= 0.043）（表4）。
一线维持治疗
185例诱导治疗后≥PR的患者中有129例继续维持治疗，其他56例则停止后续治疗。维持治疗的中位持续时间为 26个月，包括92例接受 IMiD 的患者（73例来那度胺和19例沙利度胺）、20例 PI 患者（16例伊沙佐米和4例硼替佐米）和17例PI + IMiD患者（伊沙佐米+来那度胺）。维持治疗阶段最常见的停药原因为血液学毒性、皮疹和腹泻，但数据不够详实无法进一步分析发生率。
长期生存分析
单变量和多变量分析的结果：有21例患者失访，307例患者可用于生存分析：其中死亡66例，存活241例。整个队列的中位 PFS 和 OS 为26 (IQR 12.00-42.8) 个月和60 (IQR 40.00-67.20) 个月。
单变量分析显示年龄>70岁、GA评分frail、R-ISS III期、高LDH、高钙血症、诱导治疗疗效< PR和未维持治疗是 PFS 的不良预测因素 (p< 0.05)。年龄>70岁、GA评分frail、R-ISS Ⅲ期、高LDH、高钙血症、eGFR≤40 mL/min、FISH高危、未维持治疗是预测 OS 的危险因素 (p< 0.05)。但多变量分析显示，仅GA评分frail、诱导治疗<PR和未维持治疗是 PFS 较差的独立预后因素 (p< 0.05)，年龄>70岁、GA评分frail、初始缓解<PR和未维持治疗是OS 较差的独立预后因素 (p<0.05)。详见表5。
维持治疗对生存的影响：第1、2、3组的 PFS 分别为28个月、18个月和26个月，无显著差异 (p= 0.182)。第1、2、3组的 OS 分别为60个月、59个月和未达到 (p= 0.067)（图1）。
未接受维持治疗患者 (n= 56) 的 PFS 和 OS 为26个月和40个月，而接受维持治疗的患者 (n= 129) 的 PFS 和 OS 为48个月和未达到，未接受维持治疗患者的 PFS 和 OS 均显著短于接受维持治疗的患者（p= 0.016和p= 0.007）（图2）。
年龄对生存的影响：年龄65-70岁 (n= 166)、71-79岁 (n= 117) 和≥80岁 (n= 24) 患者的中位 PFS 分别为31个月、23个月和14个月，中位OS分别为未达到、39个月和37个月。不同年龄组的 PFS 存在显著差异 (p= 0.004)；65-70岁组的 OS 显著长于71-79岁和≥80岁组 (n= 0.002)，但71-79岁组和≥80岁组之间的 OS 未观察到差异 (p= 0.137)（图3）。
诱导后缓解状态对生存的影响：不同缓解（≥VGPR [n= 105]、PR[n= 80] 和< PR[n= 68]）患者的 PFS 分别为28个月、20个月和6个月，存在显著差异 (p= 0.001)；3组的相应 OS 为未达到、38个月和20个月，同样存在显著差异 (p= 0.001)（图4）。
GA评分对生存的影响：将有 GA 评分的患者 (n= 204) 分为fit（0分，n= 114，55.88%）、intermediate fit（1分，n= 17，8.33%）和frail（≥2分，n= 73，35.78%），对应PFS 为28个月、21个月和14个月，OS 为57个月、38个月和30个月。frail和intermediate fit组的 PFS 和 OS 均显著短于fit组（p= 0.001和p= 0.001）（图5）。
讨论
作者分析了过去5年中国4家大型骨髓瘤中心的老年（≥65岁） MM 患者的治疗模式，结果表明即使是包括 PI 和 IMiDS 在内的新型治疗已经很普遍（当时达雷妥尤单抗尚未上市），年龄> 70岁、一般体能frail、诱导后缓解< PR和未维持治疗仍是 OS 的独立风险因素。
目前不适合移植的 MM 患者的治疗方案并不唯一的，与仅含一种新药的方案相比，含两种新药的方案可进一步改善 ORR 和PFS。考虑到临床试验中 Dara-Rd 在不适合移植的 MM 患者（不考虑frail状态）中的临床获益，值得在真实世界中探索达雷妥尤单抗联合 PI 或 IMiD 方案治疗老年患者以进一步改善生存期。
缓解后的维持治疗可延长老年 MM 患者的 PFS 和OS，然而本研究中约30%(56/185) 的缓解者在诱导治疗结束时未开始一线维持治疗。虽未记录原因，但老年 MM 患者在中国未得到充分治疗，迫切需要改进。
一线诱导缓解深度与生存率显著相关，无论如何在新药时代，追求老年患者的深度缓解是可能且仍有价值的。并且重要的不仅是诱导治疗方案本身，也包括一线治疗缓解情况。
对于 MM 患者，年龄是重要的预后因素。在传统化疗时代，60-69、70-79和≥80岁组的老年 MM 人群的中位 OS 分别仅为20、12和6个月，在新型药物被广泛使用后，相应年龄组的 OS 在实践中已显著延长，例如80岁以上患者的22个月。本研究也表明年龄越大意味着生存率越差，但新药显著改善了不同年龄组老年患者的结局，尤其是≥80岁组的 OS 达到37个月。
由于合并症以及体能较差，相当一部分老年患者从临床试验中排除，实际上虚弱评估非常重要，因为它不仅会影响治疗选择，还会影响临床结局，例如 GA 评分就是 OS 的独立预测因素，但目前 GA 评分在现实世界中应用并不广泛。事实上，多项研究已经验证了 GA 评分在实际实践中的预后价值。
本研究中，高危细胞遗传学异常和 R-ISS III 期等因素并没有对OS显示出独立的预后价值。最近关于临床试验数据的报告表明，不同预后因素预测疾病风险的相对贡献因年龄而异，对于老年 MM 患者，虚弱评分和合并症评估比 FISH 和 ISS 分期更重要。但考虑到这些因素的预后价值主要是通过临床试验确立的，它们在真实世界中的价值还可能需要进一步探索。
总的来说，本研究队列代表了中国老年 MM 患者的实际治疗情况，发现与仅含 PI 或 IMiD 的诱导治疗方案相比，含PI+ IMiD的诱导治疗方案总缓解率更深，应推荐给合适的患者。而维持治疗可进一步提高疗效，这也需要特别关注。
参考文献
Li Bao, Ai-Jun Liu, Bin Chu,et al. Front-line treatment efficacy and clinical outcomes of elderly patients with multiple myeloma in a real-world setting: A multicenter retrospective study in China.Cancer Med . 2022 Oct 21. doi: 10.1002/cam4.5234.
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