NCB：初波/朱书/柴人杰/顾伟发现肠道微生物代谢物通过抑制铁死亡促进结直肠癌的发展

肠道菌群在人体健康中起着关键作用。新出现的证据表明，肠道微生物通过产生致癌代谢物参与肿瘤发生的进展。然而，潜在的分子机制在很大程度上是未知的。

2024年1月2日，山东大学初波、中国科学技术大学朱书、东南大学柴人杰、哥伦比亚大学顾伟共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“Gut microbial metabolite facilitates colorectal cancer development via ferroptosis inhibition”的研究论文，该研究发现肠道微生物代谢物能够通过抑制铁死亡促进结直肠癌的发展。该研究发现从厌氧菌胃链球菌中提取的色氨酸代谢物，反式-3-吲哚丙烯酸(IDA)，促进结直肠癌的发生。

在机制上，IDA作为芳烃受体(AHR)的内源性配体，转录上调ALDH1A3(醛脱氢酶1家族成员A3)的表达，ALDH1A3利用视网膜作为底物产生NADH, NADH是铁氧化抑制蛋白1(FSP1)介导的还原性辅酶Q10合成所必需的。在体外和体内，AHR或ALDH1A3的缺失在很大程度上消除了IDA促进的肿瘤发展。有趣的是，厌氧菌在结直肠癌(CRC)患者中显著富集。在异种移植模型和Apc^Min/+小鼠中，IDA治疗或厌氧杆菌的植入均可促进结直肠癌的进展。总之，该结果表明，靶向IDA-AHR-ALDH1A3轴有望用于铁死亡相关的CRC治疗。

肠道菌群维持着新陈代谢的平衡。肠道菌群失调有助于多种疾病的发病机制，包括炎症和感染、胃肠道疾病和肿瘤发生。肠道微生物组从饮食中未消化的成分以及宿主来源的内源性化合物中产生多种代谢物。新出现的证据表明，肠道微生物通过致癌微生物代谢物的产生参与了肿瘤发生的进程。然而，关于肠道微生物代谢物调节肿瘤发生的潜在机制知之甚少。

铁死亡是一种不同于凋亡和坏死的新型细胞死亡，它是由积累的过氧化物磷脂以铁依赖的方式诱导的。铁死亡是由谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)、铁死亡抑制蛋白1 (FSP1)、四氢生物蝶呤(BH4)系统或新发现的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)通过将脂质氢过氧化物(聚不饱和脂肪)(PUFA)-OOH)转化为无毒脂质醇(PUFA-OH) 来严格调节的。越来越多的研究表明，铁死亡与癌症免疫治疗和肿瘤抑制有关，多种内源性代谢物可以调节铁死亡。

IDA促进结直肠肿瘤发展（图源自Nature Cell Biology ）

该研究证明了IDA介导的CRC发展的作用。研究表明，色氨酸的衍生物IDA，而不是任何其他色氨酸代谢物，通过体外和体内抑制铁死亡来促进肿瘤的发展。具体来说，IDA介导的癌细胞的铁死亡性耐药依赖于AHR-ALDH1A3-FSP1轴。补充IDA或植入厌氧菌可促进肿瘤进展，这意味着破坏IDA-AHR-ALDH1A3-FSP1通路可能有利于结直肠癌的治疗。因此，色氨酸代谢物IDA在生理浓度下通过抑制铁死亡来促进肿瘤的发展，这对了解不同色氨酸代谢物在肿瘤进展中的作用具有重要意义。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01314-6