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巨细胞动脉炎发病机制研究进展

2016-03-11 佚名 中华风湿病学杂志

巨细胞动脉炎(giant cell arteries,GCA),又名颖动脉炎或肉芽肿性动脉炎,是一种以侵犯大动脉及其主要分支为主的节段性、坏死性血管炎,伴肉芽肿形成,有淋巴细胞、巨噬细胞、多核巨细胞(multinucleated giant cells,位于病变动脉内膜和中层交界处,由多个巨噬细胞融合形成)浸润,一般无纤维素样坏死,多见于50岁以上人群,病变主要位于富含内弹力膜和滋养血管的主动

巨细胞动脉炎(giant cell arteries,GCA),又名颖动脉炎或肉芽肿性动脉炎,是一种以侵犯大动脉及其主要分支为主的节段性、坏死性血管炎,伴肉芽肿形成,有淋巴细胞、巨噬细胞、多核巨细胞(multinucleated giant cells,位于病变动脉内膜和中层交界处,由多个巨噬细胞融合形成)浸润,一般无纤维素样坏死,多见于50岁以上人群,病变主要位于富含内弹力膜和滋养血管的主动脉及其分支。由于社会人口老龄化,GCA已成为老年人群体中相对常见的疾病。GCA发病机制复杂,目前尚不完全清楚。

1 遗传因素

家族发病情况调查发现,GCA患者的一级亲属中发病较多,发病率较高,提示GCA发病可能与遗传有关。基因多态性会导致GCA发病风险增加,其中主要组织相容性复合体(MCH)-Ⅱ变异型是主要的基因遗传背景,HLA-DRB1和HLA-DR4等位基因变异构成了GCA的基因危险因素。

对HLA-DR分子和GCA的关系进行对比分析发现,HLA-DRB1基因的各组成成分中B10401、0404/8在GCA患者中的表达较健康人高,对B1基因的第71位和86位的进一步研究发现,HLA-DR分子的抗原受体裂口在71位表达处出现Glu和Asa的交替改变,从而产生α-螺旋和β-折叠的转换,其抗原性质也发生了改变I免疫芯片技术也显示HLA区域单核苷酸多态性位点M77515与GCA发病密切相关。

位于HLA区域以外的基因与GCA的相关性也有一定的研究。研究发现多数变异基因与GCA发病相关,包括编码T细胞功能应答关键蛋白的PTPN22,LRRC32基因、ICAM-1G/R241基因及IL-105'侧翼区多核苷酸位点-592CA多态性;其他存在的易感基因还包括编码TNF-α、IL-18等细胞因子相关基因以及编码细胞间黏附分子(ICAM)-l、血管内皮生长因子等影响血管内皮细胞功能蛋白的基因,但仍需进一步研究。近年来通过利用如全基因组关联研究(GWAS)高通量基因分析平台等新技术,为免疫介导疾病的遗传基因研究指出了新的方向。

2 感染

细菌和(或)病毒对GCA发病的作用有多方面的研究。有研究在GCA患者病变动脉组织切片中检测到单纯疱疹病毒DNA;Gabriel等在13例活检阳性GCA患者中的7例检测到人细小病毒B19DNA;GCA患者血清中可以检测到升高的抗人类副流感病毒1的IgM抗体Wagner等在GCA患者病变动脉组织切片中检测到肺炎支原体DNA,遗憾的是,多项研究表明肺炎支原体似乎与GCA发病无关。

采用免疫组织化学和PCR方法可以发现水痘-带状疱疹病毒(VZV)感染与GCA发病有很大的相关性,该病毒可导致GCA免疫病理学改变。此外,多数研究表明人类疱疼病毒6型(HHV-6)7型(HHV-7)、EB病毒与GCA发病无关。

目前大量研究说明感染与GCA发病有关,但是,仍不能确定哪种病原体与GCA的发病直接相关,病原体感染是否可以促进血管炎症进而诱导GCA还有待验证。

3 血管外膜树突状细胞活化

正常定位于.血管外膜的不成熟S100+CD1lc+CCR6+CD83-MHC-Ⅱ树突状细胞(DC)处于非活化状态,通过表达的Toll样受体(TLR)可以发现体内的危险信号激活适应性免疫应答,也可以调节局部甚至系统性的免疫炎症反应。

DC在检测到异常信号并活化后,发生表型转换为S100+CD1lc+CCR7+CD83*CD80/86+MHC-ⅡhighDC细胞,并释放促炎细胞因子(IL-18)和可以促使CD4+T细胞归巢的趋化因子(CCL),如CCL18,CCL19,CCL20,活化的DC细胞随后又表达高水平共刺激分子和MHC-Ⅱ类分子,将CD4+T细胞大量招募至血管壁。

动物实验研究发现,将GCA患者的颞动脉组织移植到SCID小鼠背部皮下,以抗CD83抗体作为干预手段,1周后,发现移植动脉的炎症消退,管壁淋巴细胞浸润水平以及IFN-ϒ和IL-1β转录水平均呈下降趋势。

研究中同时将TLR的配体,如弗氏完全佐剂、脂多糖注人移植了健康者颞动脉组织的SCID小鼠体内,同样可以引起DC标记分子CD83阳转,释放趋化因子和细胞因子。提示动脉外膜CD83+DC可能是GCA发病中的主要抗原提呈细胞,即CD83+DC是导致GCA血管壁T细胞浸润以及IFN-ϒ释放的重要源头。

4 T细胞免疫

细胞免疫是GCA发病机制研究中的重点。目前普遍认为GCA是一种T细胞介导的自身免疫病,CD4+T细胞在GCA发病中起重要作用。CD4+T细胞在健康人的动脉组织中很少见,在活化的CD83+DC释放的趋化因子如CCL18,CCL19,CCL20和CCL21等作用下被招募至动脉外层。

CD4+T细胞首先通过滋养血管浸润动脉外膜,这些滋养血管高表达ICAM-1和血管细胞黏附分子(VCAM)-1,动脉中层和内层没有滋养血管分布,再加上快速流动的血流的冲刷作用,淋巴细胞较难以附着定位,所以GCA初始的损伤主要出现在外膜。

研究表明激活DC的信号的种类决定了DC产生的趋化因子的类型继而影响浸润血管壁的CD4+T细胞子集。脂多糖与DC表达的TLR4结合后,DC释放CCL20,将CCR6+CD4+T细胞招募至局部组织并增殖继而导致全动脉炎;当TLR5的配体与TLR5结合并激活DC后,DC释放的趋化因子只招募CCR6+CD4+T细胞,进而引起动脉外膜炎而不是全动脉炎。

当CD4+T细胞被招募至动脉壁后,在DC作用下被活化。微环境中高浓度的促炎细胞因子,如IL-12,IL-18,IL-23,IL-6以及IL-1β会使CD4+T细胞向Thl或Thl7两个方向分化。

在IL-12和IL-18的作用下,CD4+T细胞分化为Thl细胞,产生IFN-ϒ;而在IL-6,IL-lβ和IL-23的作用下,CD4+T细胞会分化为Thl7细胞,产生IL-17。

以前多认为GCA以强烈的Thl细胞介导的免疫反应为特点,Thl细胞产生的IFN-ϒ具有很强的巨噬细胞活化作用,参与血管损伤。巨噬细胞活化后又可以释放促炎细胞因子IL-l,IL-6和TNF-α,扩大系统性炎症反应强度。

近年研究发现Thl7细胞介导的细胞免疫也参与GCA发病,并且Thl7应答显著的患者对糖皮质激素的治疗较为敏感。CD4+CD16+T细胞是Thl7细胞的前体细胞,与健康人相比,GCA患者体内的CD4+CD161+T细胞会释放更高水平的IL-17。

虽然CD4+CD161+T细胞只占体内循环CD4+T细胞的10%~20%,但是GCA患者血管壁上浸润的CD4+T细胞大部分都表达CD161分子,并且这种CD161+细胞既可以产生IL-17也可以产生IFN-ϒ。

多数组织细胞如树突状细胞、巨噬细胞、内皮细胞、纤维母细胞等表达有IL-17受体,这些受体与IL-17结合后,释放TNF-α、IL-6、IL-l等炎症因子。GCA患者血循环中Thl和Thl7细胞所占比重明显要高于健康人:在未经治疗的GCA患者和健康人,Thl细胞分别占20.6%和11.8%,Thl7细胞分别占2.2%和0.59%。动物实验证实,Thl7细胞可能通过诱导IL-12的产生导致自身转换为Thl细胞,释放IFN-ϒ。

调节性T细胞,即CD4+CD25highFoxp3+T细胞,无论在GCA患者的血管壁还是在GCA患者的外周血,调节性T细胞的数量都比健康人少。调节性T细胞免疫抑制作用的缺陷不足以控制异常增强的Thl或者Thl7免疫应答,造成炎症持久不散。

GCA其他形式的免疫调节异常还包括滋养血管内皮细胞程序性死亡受体(PD-L1)表达的显著下降,PD-L1具有对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病等免疫调节作用,此外,它还可以刺激调节性T细胞增殖,它的缺陷,将会使血管壁失去免疫豁免功能。

5 体液免疫

与T细胞相比,尽管B细胞不是GCA中浸润颞动脉的主要细胞,但是,研究表明B细胞并不仅仅只充当旁观者的角色。GCA患者颞动脉活检有时会发现少量B细胞,尤其是在动脉外膜,颞动脉活检发现7%~24%GCA患者动脉外膜存在浆细胞。

浆细胞的存在可能是自身抗原诱导特异性免疫应答的中间反应过程。有研究发现,GCA患者血清中存在高滴度针对包括人核纤层蛋白C、细胞角蛋白和线粒体细胞色素氧化酶Ⅱ在内的多种自身抗原的免疫球蛋白(Ig)G抗体,但尚不能确定它们的致病性。

虽然多数GCA患者(30%~80%)体内可以检测到抗磷脂抗体,但研究未能够明确表明GCA患者体内的抗磷脂抗体与缺血性并发症存在直接联系。

此外,33%GCA患者体内可以检测到抗内皮细胞抗体(AECAs),遗憾的是,少数健康人以及其他自身免疫病患者体内也可以检测到AECAs。应用蛋白质组学方法证实,GCA患者体内来源的AECAs可以“攻击”内皮细胞和血管平滑肌细胞表达的多种抗原,例如,黏着斑蛋白、核纤层蛋白A/C,膜联蛋白V,电压依赖性阴离子通道蛋白2以及参与细胞能量代谢的其他蛋白。

最近发现92%的GCA或风湿性多肌痛患者在治疗前体内存在针对血清铁蛋白重链的自身抗体,虽然阳性率较高,但特异性不高,因为29%狼疮和1%正常对照组体内也有这种抗体值得注意的是,有报道指出活检阳性的GCA患者在应用糖皮质激素治疗之前,抗血清铁蛋白抗体诊断GCA的敏感度高达82%。这些血清抗体的临床意义有待进一步研究。

另一方面,B淋巴细胞的作用不仅仅只是产生抗体,它还能够释放促炎(如TNF-α)和抗炎细胞因子(如IL-10)调节T淋巴细胞应答口。并且,效应B细胞可以通过分泌IL-6增强T细胞介导的自身免疫反应。

6 血管重塑

GCA发病过程中,血管增生导致管腔狭窄甚至闭塞。血管内皮细胞广泛分布于全身各处,是机体中唯一直接与血流接触的细胞,也是组织和血液之间的第一道具有半透膜性质的通透性屏障,具有调节血管舒缩运动、止血、血管再生以及抗炎的功能。

炎症开始时,TNF-α,IL-1可诱导内皮细胞产生大量前列环素、血小板活化因子以及内皮源性超极化因子,它们直接舒张血管,使内皮细胞间隙增大,并降低血管壁对缩血管物质的反应性,有利于炎症介质的渗出和白细胞向炎症部位迁移。

慢性炎症的一个显著特点是炎症反应部位的血管新生。通过内皮细胞增殖形成的新生血管,细胞连接松弛和基底膜的不完整状态造成通透性升高,为参与炎症反应的多种细胞因子以及T细胞、巨噬细胞等成分持续渗入病变组织提供了结构基础,有利于维持并促进炎症反应的进行。

GCA患者的新生血管和滋养血管的内皮细胞被巨噬细胞或T细胞释放的细胞因子激活后,ICAM-1、ICAM-2、P-选择素、E-选择素等黏附分子表达上调,进一步募集免疫细胞,不难想象新募集的免疫细胞为炎症反应的扩大提供了后备力量,因此,内皮细胞可能通过与免疫系统组分相互作用来维系一定的局部炎症反应。

位于管壁中层的血管平滑肌细胞(VSMC)是血管壁的主要构成成分,具有收缩、迁徙以及产生细胞外基质的功能,参与血管损伤的修复。在GCA发病中,T细胞和巨噬细胞透过内皮细胞浸润血管中层,VSMC成为炎性介质攻击的直接目标,VSMC联合动脉管壁浸润的白细胞产生CCL2,巨噬细胞被CCL2募集后再被IFN-7激活,活化的巨噬细胞形成GCA中具有特征性的多核巨细胞。

被IFN-7激活的巨噬细胞能够分泌IL-1β、TNF-α和IL-6、TGF-β,扩大局部炎症反应。活化的巨噬细胞还产生活性氧自由基,引起血管细胞膜磷脂过氧化;诱生的NO合酶催化NO合成,使内皮细胞蛋白质硝基化;由VSMC和巨噬细胞合成的,存在于肉芽肿中的基质金属蛋白酶升高,其蛋白水解活性破坏弹性蛋白等细胞基质蛋白,促进肌成纤维细胞向内层迁移,所有这些因素促成血管重建。

活化的巨噬细胞和巨细胞也会产生血小板源性生长因子(PDGF)以及血管内皮生长因子(VEGF)。PDGF促进VSMC的活化和增殖,并向内层迁移,造成内膜增生管壁增厚;VEGF促使新生血管形成,这又为募集其他免疫细胞提供可能。

7 年龄

流行病学调查表明年龄是GCA的独立危险因素,GCA多发于50岁以上人群,发病高峰在70岁左右,确诊时平均年龄在72岁,且女性患病率高于男性随着年龄的增加,机体对外界病原体的抵抗能力减弱,并且体内的潜在感染病灶也可能会在免疫力下降的情况下被重新激活,在这种情况下’之前提到的感染因素就会有更重要的意义。

此外,机体衰老会伴随免疫应答反应的变动和血管重塑,并且树突状细胞、T细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等多种细胞也有相应的衰老改变。“免疫衰老”会弓丨起初始T细胞数目减少,记忆和效应T细胞增多,T细胞库中CD4+CD28-和CD8+CD28-T细胞增多,树突状细胞的活化和移动能力都会受到影响。

有研究表明“免疫衰老”可以使机体免疫细胞释放细胞因子规律性被打破,衰老的树突状细胞、巨噬细胞、内皮细胞和纤维母细胞释放高水平的IL-1β,IL-6和TNF-α,这个过程可能使机体长期处于一种慢性的炎症反应状态,从而促进免疫性疾病的发生同时,年龄的增长伴随着动脉内膜退化,管壁钙质沉积,管壁变厚、变硬,弹性纤维断裂两者相互作用,可能促进GCA的发展。

8 展望

GCA的发病机制复杂。除外遗传和感染因素,还涉及免疫系统的各个方面,如抗原提呈细胞、T细胞、B细胞/浆细胞。近年来,分子生物学以及基因遗传分析技术的进步使我们在GCA发病机制领域研究取得了很大进展。

目前,国内外研究多强调外膜DC及其与淋巴细胞相互作用在启动GCA组织病理学改变中的重要作用。血管损伤后引起的内膜增生、血管重塑甚至管腔闭塞会带来严重并发症。

GCA发病中一些重要的促炎细胞因子如TNF-α,IL-6,IL-1等可能作为临床治疗的靶点。对VSMCs、内皮细胞和成纤维细胞造成血管重塑机制的认识的加深有助于发现新的治疗途径和方法,改善患者预后。

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  3. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=2056134, encodeId=4e802056134b1, content=<a href='/topic/show?id=616b611e9bc' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#机制研究#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=67, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=61179, encryptionId=616b611e9bc, topicName=机制研究)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=55ce62, createdName=hbwxf, createdTime=Thu Nov 24 17:14:00 CST 2016, time=2016-11-24, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=92676, encodeId=3f51926e69d, content=这篇好文要深入反复学习,非常有力介绍了大动脉炎的病因各个方面,一道很有俾益免疫营养丰富的大餐。谢谢作者和选登的编者!, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=124, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=e8231711773, createdName=1dea6088m20(暂无匿称), createdTime=Sun Jul 10 23:05:00 CST 2016, time=2016-07-10, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1683160, encodeId=eedd168316080, content=<a href='/topic/show?id=60f03325e28' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#动脉炎#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=63, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=33257, encryptionId=60f03325e28, topicName=动脉炎)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=d22a27947071, createdName=xsm927, createdTime=Sun Jul 03 01:14:00 CST 2016, time=2016-07-03, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=69565, encodeId=d9d269565f1, content=临床上确实是个少见病, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=148, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=e4e21675717, createdName=卡莲, createdTime=Wed Mar 16 10:06:00 CST 2016, time=2016-03-16, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1380510, encodeId=8de613805103a, content=<a href='/topic/show?id=9281e34519b' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#研究进展#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=92, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=73451, encryptionId=9281e34519b, topicName=研究进展)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=f13d475, createdName=mashirong, createdTime=Sun Mar 13 00:14:00 CST 2016, time=2016-03-13, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1502180, encodeId=446015021809b, content=<a href='/topic/show?id=021d4821096' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#巨细胞#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=59, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=48210, encryptionId=021d4821096, topicName=巨细胞)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=11759518880, createdName=wwzzly, createdTime=Sun Mar 13 00:14:00 CST 2016, time=2016-03-13, status=1, ipAttribution=)]
    2016-07-03 xsm927
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    2016-03-16 卡莲

    临床上确实是个少见病

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    2016-03-13 wwzzly

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