CDS 2013：郭立新教授谈新型糖尿病药物GLP-1新近进展

GLP-1对不同类型糖尿病患者治疗策略的影响
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)具有葡萄糖浓度依赖型降糖作用，改善糖尿病患者的代谢异常，其机制已经基本明确。新近颁布的指南和共识对以肠促胰激素为基础的治疗模式大都给予了良好的评价。以往的研究多是关注其对于2型糖尿病(T2DM)患者的影响，最近的研究显示，对于1型糖尿病(T1DM)患者，GLP-1也显示出良好的血糖控制能力。其改善T1DM血糖控制有两个重要机制：一是对于T1DM患者残存β细胞功能之外的胰高血糖素抑制作用;另一个则是延缓T1DM患者的胃排空。一项对病程较长T1DM患者的研究结果显示，艾塞那肽治疗6个月后并不影响患者β细胞功能，而且艾塞那肽能够减少患者胰岛素用量，降低体重。而T1DM受试者应用利拉鲁肽治疗后能明显降低绝对体重及身体质量指数(BMI)，改善血脂谱(降低总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇)并降低速效胰岛素的用量，且治疗期间未见或较为少见低血糖发生。

第49届欧洲糖尿病学会年会讨论了T2DM降糖药物治疗策略的新进展。对于新诊断的T2DM患者，研究比较了三联疗法(二甲双胍/吡格列酮/艾塞那肽)与传统阶梯疗法(使用二甲双胍降低血浆葡萄糖，随后使用磺脲类药物，最后使用基础胰岛素)的效果。结果显示，三联疗法与阶梯治疗相比更显著降低了糖化血红蛋白(HbA1c)、血糖浓度，而且体重获益更大，安全性方面的比较结果显示，三联疗法的低血糖发生率更少。

GLP-1受体激动剂联合基础胰岛素与常规胰岛素强化治疗方案的比较研究也得出好的效果。此研究旨在比较甘精胰岛素+艾塞那肽bid治疗和甘精胰岛素+餐时赖脯胰岛素治疗的效果。结果显示，两者降低HbA1c疗效相当(30周降低HbA1c1.1%)，艾塞那肽在降低空腹血糖同时兼具体重获益，低血糖风险更低。

GLP-1对β细胞作用的最新研究进展

GLP-1对于β细胞作用的相关研究也取得了新的进展，长时间暴露于棕榈酸酯对体外β细胞的存活和功能有不良影响，这与β细胞的超微结构改变有关(胰岛素颗粒减少，线粒体和粗面内质网体积增加)。此外，棕榈酸酯可诱导细胞质自噬体积累过程中自噬水平改变，并增加某些自噬基因的表达。GLP-1能够显著减少棕榈酸酯诱导的β细胞死亡，增加棕榈酸酯诱导的胰岛素分泌减少，改善棕榈酸酯诱导的β细胞超微结构改变，减少棕榈酸酯诱导的自噬泡及自噬基因表达的增加。另一项研究结果显示，艾塞那肽和罗格列酮可减少β细胞凋亡和胰岛炎症。

有研究采用胰高血糖素刺激试验对66例既往接受胰岛素治疗的T2DM患者换用利拉鲁肽单药治疗，结果发现相对于基线水平，治疗24周后血清C肽免疫活性曲线下面积(AUC-CPR)显著增加，其变化与糖尿病病程呈负相关。校正年龄、性别、体重变化、HbA1c变化以及利拉鲁肽使用前的胰岛素用量后，糖尿病病程对AUC-CPR的影响仍然存在。

GLP-1降糖之外更多获益

GLP-1降糖同时持续减缓胃排空，显著降低患者体重。其减重效应在3周内即可显现。研究观察到对于T2DM伴肥胖(BMI平均28.3kg/m2)患者，给予GLP-1治疗20±6.4天，结果显示，患者的BMI、腰围、腰臀比、内脏脂肪面积较治疗前均显著下降。GLP-1的许多效应似乎都可以通过神经系统中枢和外周部分起作用，包括食物摄入和饱腹感的控制，调节血糖稳态。新近研究提示，GLP-1具有神经保护作用。动物研究显示，GLP-1有改善认知和神经保护作用，可减少体内β-淀粉样蛋白沉积，保护氧化引起的神经元细胞死亡。目前认为GLP-1对肝脏具有良好作用，可有效遏制肝脏脂肪变性，改善肝脏功能。研究显示，对于基线丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平异常的患者，GLP-1能显著改善其ALT水平，GLP-1治疗组比安慰剂组显著降低患者的非酒精性脂肪性肝病纤维化评分。GLP-1能够通过多种途径达到降低血压、增加一氧化氮释放、改善血管内皮功能、减少内皮炎症、改善血脂水平。GLP-1能够直接作用于骨骼肌成肌细胞，促进细胞增殖。另有研究显示，GLP-1虽然能明显减少近端肾小管对Na+的重吸收，但对肾脏基本生理功能的影响有限，研究还观察到GLP-1能明显降低血管紧张素Ⅱ浓度。

作为一类新型糖尿病治疗药物，随着其基础和临床研究的进展以及暴露患者数量的增加，临床医师有可能获得更多信息以改善糖尿病患者的治疗状况。