Nature：科学家筛选出一类新的抗疟疾药物二环吖丁啶

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尽管根据世界卫生组织的数据，疟疾每年导致的死亡从2000年的84万到2015年已经降低到了44万，但是在热带地区（尤其是非洲地区），疟疾仍然给人们带来了无尽的苦难。因而开发出新的、廉价的抗疟疾药物对人类健康有着重大意义。

近期发表在Nature上的一篇文章，通过活体筛选的方法，发现了一类二环吖丁啶类小分子，对疟疾有着显著的效果，可能成为未来新一代的抗疟疾药物。该研究通过筛选类似天然产物的复合物库，发现了一些具有抗疟前景、对疟原虫表现出高活性的小分子。其中尤其值得关注的是这些复合物有望通过单剂量口服治愈疟疾，并预防疟疾的传播。

迄今为止，抗疟药都主要来源于天然产物和人造的类药复合物。因为人工合成的化学物质容易大规模生产和改造，因而具有重要的潜能。现今已经有的药物，并不能有效针对疟疾生命周期中的所有时期，效果并不显著。一组来自美国、日本和荷兰的科学家组成的课题组，通过化学合成一系列的化学小分子，并通过测试药物对于疟原虫的生命周期的影响，来筛选出潜在的高效抗疟疾的小分子。

通过新的技术方式，他们合成了超过十万种小分子，并将这些小分子添加到不同生长状体下的疟原虫生存环境中，来筛选出合适的分子。通过这种方法，他们发现了四大类不同的分子骨架，有着很好的抗疟效果。这四种分子分别是钠离子调节分子， 双氢乳清酸酯脱氢酶抑制剂，磷酸激酶PI4K抑制剂，和氨基酸tRNA连接酶的抑制剂。尤其是第四种抑制剂，是之前没有发现的一种抗疟疾的新机制，在文章中针对该机制做了详细的生化生理的研究。

新发现的第四类抗疟疾分子属于二环吖丁啶类化合物，它们能抑制苯基丙氨酸tRNA连接酶，属于一种新的抗疟疾靶标。在不同的小鼠感染试验中，一次性低剂量服用二环吖丁啶能治愈各个阶段的疟原虫感染，包括肝期疟疾的人源化小鼠模型，因而该类分子具有重要的研究价值。

原始出处：

Kato N, Comer E, Sakata-Kato T, Sharma A, Sharma M, Maetani M, Bastien J, Brancucci NM, Bittker JA, Corey V, Clarke D, Derbyshire ER, Dornan GL, Duffy S, Eckley S, Itoe MA, Koolen KM, Lewis TA, Lui PS, Lukens AK, Lund E, March S, Meibalan E, Meier BC, McPhail JA, Mitasev B, Moss EL, Sayes M, Van Gessel Y, Wawer MJ, Yoshinaga T, Zeeman AM, Avery VM, Bhatia SN, Burke JE, Catteruccia F, Clardy JC, Clemons PA, Dechering KJ, Duvall JR, Foley MA, Gusovsky F, Kocken CH, Marti M, Morningstar ML, Munoz B, Neafsey DE, Sharma A, Winzeler EA, Wirth DF, Scherer CA, Schreiber SL. Diversity-oriented synthesis yields novel multistage antimalarial inhibitors. Nature. 2016 Sep 7;538(7625):344-349. doi: 10.1038/nature19804.