Cell Res：北京大学刘颖/李川昀/马成川揭示DNA 6mA甲基化修饰介导天然免疫调控的机制

N6 -甲基脱氧腺嘌呤(6mA)在后生动物中被重新发现是一种具有潜在生物学功能的DNA修饰。然而，关于真核生物中6mA的建立、维持和去除的生理功能和调控机制仍然知之甚少。

2023年6月5日，北京大学刘颖、李川昀及马成川共同通讯（马成川、薛婷龄和彭琪为该文的共同第一作者）在Cell Research在线发表题为“A novel N6-Deoxyadenine methyltransferase METL-9 modulates C. elegans immunity via dichotomous mechanisms”的研究论文，该研究表明基因组6mA水平随着秀丽隐杆线虫的致病性感染而变化。

进一步发现METL-9是在病原体感染时催化DNA 6mA修饰的甲基转移酶。缺乏METL-9会损害先天免疫应答基因的诱导，使动物更容易受到病原体感染。有趣的是，METL-9通过6mA依赖性和非依赖性机制来转录调节先天免疫。总之，该研究表明6mA是秀丽隐杆线虫免疫调节的功能性DNA修饰。

感知病原体感染并启动免疫反应的能力对生物体的生存至关重要。真核生物已经进化出多种复杂的免疫调节机制来维持生物体的稳态。表观遗传修饰如组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化和DNA甲基化在整个门的免疫反应中起重要作用。表观遗传修饰可以迅速改变整体基因表达水平，而不需要改变基因组序列，从而使生物体能够迅速和可逆地对感染作出反应。DNA甲基化是一种进化保守的表观遗传修饰，在基因表达调控中起着重要作用。

与被认为是高等真核生物DNA甲基化主要形式的5-甲基脱氧胞嘧啶(5mC)及其氧化衍生物相比，6mA最近才被重新发现存在于真核生物基因组中并具有功能。然而，最近的研究对6mA在真核生物中的存在及其生理功能提出了质疑。关注集中在细菌污染、抗体交叉反应性和无意义功能的甲基脱氧腺嘌呤随机掺入。鉴定6mA修饰剂和探索6mA的调控机制是了解其生理功能的关键。此外，比较野生型(WT)动物和甲基转移酶突变动物的6mA水平和相关表型等遗传方法对于证明6mA在真核生物中的存在及其生理功能至关重要。

秀丽隐杆线虫基因组6mA水平随着病原菌感染而升高（图源自Cell Research ）

该研究发现秀丽隐杆线虫的基因组6mA水平在病原体感染时上调。进一步确定了METL-9是病原体感染诱导6mA升高的6mA甲基转移酶。敲除(KO) METL-9或产生6mA催化死亡的METL-9会损害感染后的6mA诱导并导致免疫缺陷。METL-9和6mA转录调节蠕虫免疫。在METL-9突变动物中，免疫应答基因转录水平失调。

该研究开发了一种单核苷酸分辨率的单分子实时测序(SMRT-seq)方法，6mA-Sniper。有趣的是，表达6mA催化死亡的METL-9的动物在病原体感染时表现出残留免疫，这表明METL-9的甲基转移酶活性无关的功能部分负责免疫调节。进一步的研究发现，METL-9与染色质组织者蛋白DVE-1结合，控制免疫应答基因的转录。该研究提供了明确的证据，表明6mA是一种功能性表观遗传修饰，可以调节秀丽隐杆线虫的基因转录并控制先天免疫。

原始出处：

Ma， C.， Xue， T.， Peng， Q. et al. A novel N6-Deoxyadenine methyltransferase METL-9 modulates C. elegans immunity via dichotomous mechanisms. Cell Res (2023). https：//doi.org/10.1038/s41422-023-00826-y.