港大研究成果引关注 攻防艾滋病：它是矛又是盾
2018-05-09 郭路瑶 中国青年报·中青在线
新药动物实验结果公布后，陈志伟的邮箱很快被淹没。来信的大都是HIV感染者，来自世界各地。有人心急火燎地咨询在哪儿才能买到新药，有人迫切希望成为临床试验的志愿者，有人甚至来到香港大学，冲进陈志伟的办公室。1.jpgBiIA-SG抗体结构及起效原理示意图媒体的反应同样强烈。许多报道称，陈志伟及合作者研发的新药或将“攻克艾滋”。外界的巨大关注源于令人振奋的实验结果：这种被命名为BiIA-SG的新型抗
新药动物实验结果公布后，陈志伟的邮箱很快被淹没。来信的大都是HIV感染者，来自世界各地。有人心急火燎地咨询在哪儿才能买到新药，有人迫切希望成为临床试验的志愿者，有人甚至来到香港大学，冲进陈志伟的办公室。
BiIA-SG抗体结构及起效原理示意图
媒体的反应同样强烈。许多报道称，陈志伟及合作者研发的新药或将“攻克艾滋”。外界的巨大关注源于令人振奋的实验结果：这种被命名为BiIA-SG的新型抗体，在实验鼠身上既能预防HIV感染，又展现出彻底杀死HIV病毒的潜力。
在体外实验的培养皿中，这种抗体被证实对124种不同的HIV毒株全部有效。如此广泛的有效性，在世界范围内是头一次实现。给“人源化小鼠”注射这种抗体后，它成功预防其不被2种典型的HIV病毒感染。更令人瞩目的是，向已被感染的小鼠体内投递抗体基因11周后，12只小鼠中有5只体内HIV病毒被彻底杀死。
自“鸡尾酒疗法”发明以来，艾滋病成了一种可控的慢性病。可一旦停药，HIV病毒会立即卷土重来。终生服药带来的毒副作用，让研究者不得不继续前进，要么研发出有效疫苗，要么找到根治方法。这种新型抗体的研发，似乎同时给这两者带来曙光。
面对实验结果，陈志伟要冷静得多。这位香港大学艾滋病研究所所长对中国青年报·中青在线记者强调，新药对实验鼠效果显着，但在人类身上的疗效尚不可知。同时，他尚未弄清新药治愈部分感染鼠的具体机制。
在抗击艾滋病的历史上，人类经历了太多次希望落空。上世纪80年代，这种在同性恋群体中引发恐慌的病毒首次被分离后不久，美国卫生与公共服务部部长曾信誓旦旦地预言，有效疫苗不出2年就能问世。然而，30多年过去了，全球研发的HIV疫苗有40多种，每年投入经费超过8亿美元，仍未有疫苗达到上市标准。
对中国科学家自主研发出的这种新型抗体，清华大学艾滋病综合研究中心主任张林琦表示“谨慎乐观”。在这位顶尖艾滋病专家、陈志伟的合作者看来，人类决不能轻视这种诡异的病毒。不过，他也难以按捺内心的激动：“第一次看到这样好的结果。”
对他来说，研究者尚未攻克艾滋病，但他们无疑离目的地又近了一步。
精英感染者带来的希望
超级病毒肆虐是末日科幻片的经典设定：被感染的人类或大面积死亡，或变成更骇人的“行尸走肉”。科学家置身城市废墟，面对同类袭击，手中紧紧捏着一支试管。
那是一管血清，里面藏着人类最后的希望——免疫者的抗体。
张林琦研究HIV病毒整整30年了。他时常有种感觉，人类抗击HIV病毒的过程，“就是科幻片”。
用BiIA-SG新型抗体防治艾滋病的思路，同样是从极少数的感染者体内分离出有效抗体，加以组合和改进，然后试图用它来拯救其他感染者。
这一思路的诞生，很大程度上因为HIV疫苗的研制屡败屡战。
HIV很可能是人类遇到的最狡黠的病毒。它其貌不扬，个头相比人体细胞可忽略不计。它的生存策略就是“低调行事”，这一战术让它在过去37年成功杀死了4000万人，并继续寄生在3700万人体内。
1983年，HIV病毒开始大规模传播后不久，数***手捧蜡烛走上旧金山街头，呼吁政府投入资金研究这种新病毒。有人举起标语“为我们的生命而战”，有人一边唱圣歌一边哭泣。回忆当时的情景，一位患者的母亲感慨，“那时艾滋病是如此陌生，而我们是如此绝望”。
花了30多年时间，科学家才一点点还原出HIV感染细胞的过程。这种球状病毒的外壳上覆盖着大量的糖，相当于披上了“隐身衣”，让它能在免疫细胞眼皮底下活动。更致命的是，HIV伏击的正是免疫细胞中的特种部队——T淋巴细胞。悄悄接近这位杀手前，HIV不断地变换形态，直至抵达必经之门。
接着，刺客亮出原形，抓住“门把手”，倏忽一闪，进入细胞体内。它的身手极快，细胞发现这位不速之客时，基本已经失去抵抗机会。
正因为HIV变化多端，疫苗研制相当困难。根据某种HIV病毒特征研发出的疫苗，对另外一种病毒亚型可能完全无效。
在不用药的情况下，绝大多数感染者将面临免疫系统的全面崩溃。
只有两类幸运儿除外。一类人天生拥有变异的CCR5基因，比例不到1%。他们细胞膜上一个关键的“门把手”不能被HIV识别，使得它无法进入细胞内。这类人不会被HIV病毒感染。
还有另一类幸运儿，比例不到5%。他们最初不能拦截HIV病毒，但一段时间后，他们体内会产生能识别病毒关键部位的抗体。它们是有效的生物武器，能阻断HIV的入侵之路。这些人被感染后，即便长期不用药也不会发病。
在疫苗研发上屡屡碰壁后，一些研究者开始逆向思维，转向寻找直接发挥功效的有效抗体。
张林琦长期搜寻着一群特殊的感染者。他们可能感染了HIV十多年，但身体安然无恙。由于鸡尾酒疗法的普及，这类人如今越来越难寻到。那些没接受过治疗的早期患者，成了张林琦研究的重点。
在张林琦看来，这些特殊的感染者可能是人类击败HIV的关键。学术界给他们取了一个酷炫的名字——“精英感染者”。
一加一大于二
2009年，一位女性精英感染者成了突破口。美国科学家从她的血清中分离出两种抗体。HIV病毒亚型众多，但这两种抗体对70%以上的HIV毒株有效。这类抗体被称为“广谱中和抗体”。
次年，一种高效率分离抗体的技术问世。广谱中和抗体迅速成为艾滋病领域最热门的研究方向之一。
也是在这一年，陈志伟将目光从疫苗转向抗体。越来越多的广谱中和抗体被发现，但尚无任何一种对所有类型的HIV病毒有效，这位学者开始琢磨：如果把两种抗体组合在一起，能否实现百分之百的有效性？
陈志伟最终挑选出两种抗体。一种能结合HIV外壳上的蛋白，在病毒还未靠近细胞时便将其抱住；一种能抓住细胞膜上另一个关键的“门把手”CD4蛋白，将病毒进入细胞的门堵住。此外，他还设计出串联组合方式，让新抗体拥有多条“手臂”，更好地拦截病毒。
他经历了枯燥的重复。陈志伟和学生从20多种广谱中和抗体中进行初步筛选，将挑选的抗体用不同形式两两组合，比较它们的效果。接着是系统性的比较，将其中4种两两搭配，再将组合抗体分别和124种不同亚型的毒株混合，比较抗体的有效性。
大量的重复实验表明，“一加一大于二”。两种抗体组合，能增强对病毒的抑制能力，比两者分别作用的效果加起来还要好。
完成这些实验并不容易，需要多家国内顶尖的艾滋病研究机构紧密合作。实验中用到的124株HIV毒株，分别来自深圳第三人民医院、清华大学、中国医科大学及一家美国的研究机构。清华大学完成了相当一部分实验，上海巴斯德研究所帮助协调了实验所需抗体的生产。
陈志伟的3届研究生都扑在这些实验上。他们每天都要和HIV病毒打交道，做实验时必须戴上两层厚厚的橡胶手套。因为实验短期出不了成果，有学生中途想要退出，也有学生的家人因恐惧坚决反对。
找到好的抗体搭配后，还要通过动物实验进行验证。实验所需的人源化免疫缺陷小鼠，又难住了陈志伟。
这种定制的小鼠并非普通老鼠。要先敲除它们的免疫基因，注入人类的免疫细胞，再进行培养。使用这些小鼠，能很好地反映病毒和人类免疫细胞的相互作用。在国内，当时还没有机构能生产这种老鼠。
和一家美国公司签订繁琐的协议后，陈志伟总算将实验所需的“种子”小鼠引入香港。一只人源化免疫缺陷小鼠价值1000美元，它们极其脆弱，只能在无菌的玻璃罩下生活。陈志伟的学生每天给它们喂食，注药，极其小心地照顾它们。
受限于条件，新药的小鼠实验样本量不算大。在进行最后一项实验时，13只小鼠中还死掉了一只。不过，陈志伟认为，“能做到这个数量，已经很不容易”。
新抗体的预防效果符合预期，提前注射的抗体保护了小鼠不受HIV病毒侵染。但到了检验治疗效果的环节，实验结果出乎陈志伟意料。
反向促进疫苗研制
连续3周，陈志伟的团队给几组小鼠分别注射高浓度的不同药物，然后停药，检测血液中的病毒量。结果显示，无论是鸡尾酒疗法、注射BiIA-SG抗体还是两者合用，都无法彻底杀死HIV病毒。一停药，HIV又猖獗起来，在小鼠体内快速复制。
HIV之所以格外顽强，是因为它们能藏进细胞，将自己的基因与宿主细胞的遗传物质整合，让宿主细胞彻底成为俘虏。当药物发挥作用时，一小部分被感染的细胞会巧妙伪装，它们停止复制病毒的基因信息，逃过药物的轰炸。停药后，这些潜伏库中的细胞又被激活，继续帮助病毒复制扩散。
实验结果意味着，在短时间内，BiIA-SG抗体同样无法杀死潜伏库中的病毒。
陈志伟又尝试了另一种操作方法。他将BiIA-SG抗体的基因编码搭载在腺相关病毒上，注射进小鼠体内，连续11周监测病毒量。大多小鼠血液中的病毒量逐渐下降至无法检测出的水平。
但这并不一定意味着，HIV真的全被围剿了。为了进一步确认，陈志伟的团队从小鼠脾脏中抽取了100万个细胞，将表面抗体洗净，再注射进未感染小鼠体内。
这次的结果令陈志伟“相当吃惊”：一共12只未感染的小鼠，HIV在7只身上“死而复生”。剩下5只，没有任何被HIV感染的迹象。
陈志伟推测，清除部分小鼠体内HIV病毒的效果，或许与腺相关病毒作为基因工程载体有关。但其中具体的机制如何，陈志伟暂时无法作出解释。这将是他下一阶段的研究重点。“科学研究经常就是这样，先发现结果，再返过去寻找其中的原理。”
不久前，陈志伟来北京参加香山科学会议。当他交流分享这一实验结果时，在场的专家也很惊讶。其中一位美国专家在猴子身上做实验时，曾发现类似的结果。
“我们的研究是站在前人的肩膀上。”陈志伟坦言，如果没有前辈寻找精英感染者，大浪淘沙般筛选出广谱中和抗体，他和合作者不可能通过创新研发出新药。
目前BiIA-SG的半衰期只有3天左右。张林琦期待，未来能进一步延长半衰期，或许将来可以实现半年打一针抗体，对高危人群起到保护作用。
抗体疗法只是攻克艾滋病的众多可能途径之一。还有不少研究者正致力于研发疫苗、敲除细胞内的CCR5基因或激活病毒潜伏库。在张林琦看来，抗体疗法是目前很有希望取得突破的一种。
不过，他还是期待，抗体研究最终能为疫苗研发带来启发。毕竟，持续注入抗体既不经济也不方便。如果能弄清这些抗体发挥作用的具体过程，找到在HIV动态进入细胞前抗体识别的关键抗原，或许就能逆向设计出疫苗。
这需要更多的资金和时间。陈志伟和合作者研发的新药同样需要时间来检验。陈志伟理解那些心情急迫的咨询者，但他只能遗憾地回复，目前新药刚进入灵长类动物实验阶段，距离进入患者期盼的临床试验阶段至少还有3到5年。
11年前，先后患上艾滋病和白血病的“柏林病人”，通过移植CCR-5基因变异者的骨髓奇迹般治愈了艾滋病。但他的幸运几乎是无法复制的孤本，后续6位效仿者接连死亡。
如今，谁都无法预言，源自精英感染者体内的抗体，未来能否让奇迹再现。
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