【衡道丨文献】肺腺癌的更新：浸润灶尺寸、分级和气腔播散

肺腺癌分类的进展，已经导致了肺癌病理报告的显著变化。第八版的肿瘤-淋巴结转移（TNM）分期指南要求在肺肿瘤分期中，使用肿瘤浸润尺寸，代替肿瘤的总体大小。这种变化改善了预后分层，并更新了肿瘤测量方法。通过气腔传播（STAS），是肺肿瘤的另一种侵袭形式，涉及肿瘤细胞通过气腔扩散，近年来得到了广泛的研究。

2024年1月，美国纽约大学格罗斯曼医学院的Andre L Moreira博士为通讯作者，在病理学知名期刊《Histopathology》上发表题为“Updates on lung adenocarcinoma: invasive size, grading and STAS”，详尽介绍了肺腺癌病理分期、腺癌分级和STAS的最新进展，并阐述了上述当前概念在肺腺癌中的实用性和局限性。

本期甘肃省人民医院病理科陈旭老师将这篇综述要点编译如下，供相关医师参考。

 浸润灶大小

2011年，肺腺癌的多学科分类引入了原位腺癌（AIS）和微浸润性腺癌（MIA）的概念。

AIS定义为无浸润性生长模式，且肿瘤直径≦3cm的腺癌。相比之下，MIA具有相同大小，且具有≦5mm浸润灶。淋巴管、血管侵犯（LVI）、胸膜侵犯、肿瘤坏死和STAS，可以排除AIS和MIA，这时病变定义为浸润性腺癌。肿瘤具有> 5 mm浸润灶，可归类为浸润性腺癌，无论肿瘤总体大小。>3cm的贴壁为主的肿瘤称为贴壁状为主型腺癌（LPA）。当AIS和MIA表现为单发病灶时，它们都与复发无关，这些病变和浸润性腺癌之间的预后差异，需要准确测量浸润灶的大小。

2017年，在TNM第八版分级系统，根据IASLC肺癌分期项目的预后信息，改变了肺腺癌的分期标准。除AIS和MIA外，第八版的分期使用浸润灶的大小，而不是肿瘤的总大小来进行分期。使用浸润灶大小，可以准确预测患者预后。

表1. AIS、MIA和LPA特点

浸润灶的特点与测量

肿瘤大小的病理测量应在大体检查和显微镜下进行细化。专家建议，应在新鲜标本中测量肿瘤大小，避免因固定所带来的测量误差。浸润灶直径应在显微镜下测量。显微镜下，对于单一浸润病灶的小肿瘤，总体大小和浸润灶大小可以用尺子测量。当浸润灶多发时，需在显微镜下算出这些浸润病灶的平均直径。病灶内瘢痕需与浸润灶相鉴别，特别是在区分AIS和浸润性腺癌时。

显微镜下，明显的中-高级别核，以及淋巴血管或胸膜受累，是明显的肿瘤侵犯迹象，但伴有人工扭曲或医源性损伤的区域，可能会误诊为腺癌。上述因素导致肺泡破裂后，产生纤维化，使肺泡壁增厚，压缩肺泡腔，形态类似于腺癌。在腺癌中，相关结缔组织间质和肺泡结构的消失，术前穿刺活检可见反应性的纤维增生。

图1.原位腺癌。（A）原位腺癌显示贴壁状生长模式。（B）肺泡腔可见塌陷区域，其特征是肺泡壁增厚，类似于腺癌侵犯。然而，值得注意的是，没有促纤维结缔组织增生性间质和核异型性，诊断为肺泡塌陷，而不是浸润性腺癌。（C和D）原位腺癌伴周围肺泡塌陷，肿瘤周围肺泡壁完整，肺泡腔内可见巨噬细胞。

图2. 原位腺癌穿刺活检标本。病变周围可见纤维组织增生，瘢痕样组织间可见异型腺体。

弹性蛋白染色可以显示弹性框架，有助于肺泡塌陷和腺癌的鉴别，在腺癌中，弹性蛋白消失；此外在一些腺癌病例中，在伴有肺泡塌陷和贴壁生长的模式区域内，可见无结缔组织增生或间隔增厚的规则角状腺体，这些特征不能判断是否浸润。同样，高的核级别并不是浸润的明确标志，然而，核级别的转变，提示浸润可能。肺泡壁内广泛的高级别核的上皮细胞增生，具有较大的浸润概率。

图3. 广泛的上皮细胞增生。（A）小灶浸润性腺癌，以腺泡型为主。非贴壁生长的模式，排除了AIS和MIA的诊断。（B）不规则的腺体内存在广泛的上皮细胞增生，部分上皮细胞核伴高级别改变。

影像病理联系

影像学可以测量肺部肿瘤大小，CT上的磨玻璃影，提示LPA的可能性大。实性毛糙肿物，提示浸润性腺癌的可能性大。

气腔内播散（STAS）

2015年，在WHO肺肿瘤分类中，STAS作为一种侵袭性生长形式，定义为微乳头簇、实心巢或单个细胞在主肿瘤边缘以外的空腔内扩散。STAS 由与肿瘤主体分离，并通过空域网络扩散的肿瘤细胞组成，重新附着到远离肿瘤主体的肺泡壁上，形成卫星肿瘤。无论细胞结构或模式如何，细胞在HE切片上，不显示贴壁生长模式，或与原发病变直接连接。与淋巴和血管侵犯类似，STAS 的存在，可以除外 MIA 。STAS与许多浸润性特征相关联，例如淋巴血管侵犯、脏层胸膜侵犯及高核级别，STAS 还与淋巴结转移和较高的肿瘤分期有关。

冰冻切片诊断STAS敏感性较低，且具有挑战性。肺泡内的巨噬细胞也具有类似，STAS的形态，需要角蛋白免疫组化染色协助判断。

图4. STAS。（A） STAS 由肿瘤细胞簇组成，在远离肿瘤边界的空腔内，具有实心和微乳头结构（虚线）。（B）类似 STAS分布的脱离肿瘤细胞。沿着肺泡壁成型的肿瘤细胞条（箭头）和具有不规则、粗糙边缘的簇（箭头），易误判为STAS。

 肿瘤分级

侵袭性肺腺癌的分类取决于结构亚型（贴壁为主型、腺泡、乳头状、微乳头状和实性），其中贴壁为主型的肿瘤为低级别，腺泡和乳头状为主的肿瘤为中级别，实体和以微乳头状为主的肿瘤为高级别。筛状腺体模式和融合腺体模式，通常统称为复杂腺体模式（CGP），目前归类为腺泡模式，其中筛状模式在 2015 年WHO分类中归于腺泡亚型的高级别模式。

IASLC 于 2020 年提出的新评分系统，包含主要模式和最高级别模式（表 2）。该系统主要基于模式分级系统，将包含 ≥ 20% 高级别模式（HGP）的任何肿瘤，升级为低分化肿瘤。此外，与CGP类似，实性和微乳头生长模式，也属于HGP范畴。

图5. 复杂的腺体模式（CGP）。具有筛状腺体的腺癌（A）特征为背靠背腺体，具有筛孔生长模式，（B）融合且不规则的腺体浸润基质。

表2. WHO浸润性肺腺癌分级方案

 未来评分系统的改进方向

IASLC 分级系统的应用，仅限于浸润性非黏液性腺癌。IASLC 分级系统在活检和细胞学标本中的应用效用正在研究中，但可能由于肿瘤的异质性导致采样偏差，而使应用受到限制。因此，虽然可以在小活检样本中描述腺癌模式，但目前不建议在这些活检样本中报告组织学分级或主要模式。

 小结

从测量肿瘤总体大小，到测量浸润灶大小的转变，以及新的 IASLC 分级系统的提出，改善了肺腺癌患者的预后预测，提高临床及病理医师对这种疾病的了解。这些新的分类系统，需要采用细致的方法，来测量肿瘤大小，以及区分组织学模式。新分级系统，改善了大于 3 cm的原发病灶患者的预后预测和临床管理，为研究者对肺腺癌的了解，提供了新途径。同样，STAS 对肺腺癌的预后作用，以及对肿瘤分级在治疗决策中的应用，需要进一步研究。

参考文献及书籍：

Willner J, Narula N, Moreira AL. Updates on lung adenocarcinoma: invasive size, grading and STAS. Histopathology. 2024 Jan;84(1):6-17. doi: 10.1111/his.15077. Epub 2023 Oct 23. PMID: 37872108.