Sci Signal：药物ONC201或可有效治疗某些特殊的血液癌症

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近日，来自美国德克萨斯大学的科学家通过研究发现，一种可以诱发多种肿瘤细胞死亡的抗癌药物ONC201，或许在治疗某些血液癌症比如套细胞淋巴瘤（mantel cell lymphoma，MCL）和急性骨髓性白血病（AML）上具有潜在的临床价值，相关研究刊登于国际杂志Science Signaling上。

研究者Michael Andreeff表示，ONC201是在早期临床试验中发现的，甚至当关键的p53蛋白发生突变或者完全被剔除后该药物也能够引发癌细胞死亡，p53的突变或完全剔除通常在超过一半的恶性肿瘤中发生，而且其会促进癌细胞的恶性表现，同时也会介导癌细胞对标准化疗产生耐受性，因此研究者迫切需要开发一种新型的治疗方案。

药物ONC201可以在不损伤健康细胞的情况下有效杀灭癌细胞，此前研究者还对该药物进行了广泛的临床前试验。Andreeff说道，血液恶性肿瘤中p53的异常所带来的临床挑战就是需要治疗性策略，而并不是仅仅需要简单的标准化化疗；在淋巴瘤及急性白血病患者样本细胞系中，ONC201会促进的不依赖于p53的细胞发生死亡并且阻断细胞循环的发生。

研究者还表示，ONC201还可以通过类似于细胞效应引发的压力信号来增加压力诱导的蛋白ATF4的翻译，而特殊的细胞效应包括未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)和整合性的压力反应（integrated stress response，ISR），每一种细胞蛋白都必须被合适地折叠来供细胞生存；UPR是一种抵御未折叠蛋白的主要反应。ATF4常常会在这些反应及ONC201的疗法中被诱导产生，ATF4可以关闭或开启特殊的遗传指令。

在ONC201治疗的造血细胞中ATF4水平的增加会促进细胞的死亡，然而并不像UPR和ISR，ATF4水平的增加并不受到标准的分子信号的调节，而这就揭示了一种新型的机制来对癌细胞加压使其不论在p53什么状态下都会死亡；最终研究者表示，药物ONC201对于潜在治疗骨髓恶性肿瘤具有一定的应用价值，后期还需要更为深入的研究来探究其作用机制。

原始出处：

Ishizawa J, Kojima K, Chachad D, Ruvolo P, Ruvolo V, Jacamo RO, Borthakur G, Mu H, Zeng Z, Tabe Y, Allen JE, Wang Z, Ma W, Lee HC, Orlowski R, Sarbassov dos D, Lorenzi PL, Huang X, Neelapu SS, McDonnell T, Miranda RN, Wang M, Kantarjian H, Konopleva M, Davis RE, Andreeff M. ATF4 induction through an atypical integrated stress response to ONC201 triggers p53-independent apoptosis in hematological malignancies. Sci Signal. 2016 Feb 16;9(415):ra17. doi: 10.1126/scisignal.aac4380.