Blood：肝白血病因子是三突变AML的新型白血病干细胞调控因子
2019-05-15 MedSci MedSci原创
FLT3、DNMT3A和NPM1是急性髓系白血病(AML)在细胞遗传学上最常发生突变的基因，但对于这些突变如何协同作用于共同发生，目前尚不明确。
中心点：
HLF在核型正常的携带三重突变（NPM1、DNMT3A和FLT3-ITD）的AML中高表达。
HLF缺失可减少CD34+GPR56+室，加速细胞周期进程，并降低HES1和CDKN1C的表达。
摘要：
FLT3、DNMT3A和NPM1是急性髓系白血病(AML)在细胞遗传学上最常发生突变的基因，但对于这些突变如何协同作用于共同发生，目前尚不明确。
近期，Swati Garg等研究人员发现核型正常的携带三重突变（NPM1、DNMT3A和FLT3-ITD）的AML具有白血病干细胞（LSC）频率与肝白血病因子（HLF）协同上调的特征；LSC是一种异常的白血病特异性的GPR56highCD34low免疫表型。基于LSC标志物GPR56的细胞分选可将三突变的细胞从DNMT3A/NPM1双突变的亚克隆中分选出来。
而且，在DNMT3A R882突变的患者中，HLF转录起始位点的CpG低甲基化与HLF mRNA高表达相关，HLF高表达与存活预后不良相关。
通过CRISPR/Cas9敲除HLF3可显著减少原发性人三突变AML细胞的CD34+GPR56+LSC室。HLF敲除细胞比从刚从小鼠中分离出来时更具有循环活性，但再次引入培养时会迅速耗竭。用shRNA介导敲低原发性人三突变AML细胞的HLF后，进行RNA测序（RNA-seq）发现NOTCH靶基因HES1和细胞周期依赖性激酶抑制剂CDKN1C/p57是HLF调控上述效应的新靶点。
总体而言，本研究表明HLF是高风险的AML亚群的一种新型LSC调控因子。
原始出处：
Swati Garg， et al.Hepatic leukemia factor is a novel leukemic stem cell regulator in DNMT3A， NPM1， and FLT3-ITD triple-mutated AML.Blood 2019 ：blood.2018862383； doi： https：//doi.org/10.1182/blood.2018862383
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