玫瑰痤疮与肠道微生物的相关研究

玫瑰痤疮是一种常见的慢性皮肤病，困扰着大量的患者，其确切发病机制尚不完全清楚。该病易反复发作，目前已有的治疗难以满足患者更高的疗效需求，尚需探索更多有效的治疗方法。近年来，研究人员对玫瑰痤疮的病理生理机制进行了大量研究，以期对该病有更加深入的了解，从而找到更加有效的治疗方法，其中玫瑰痤疮与肠道微生物的关系备受关注。

玫瑰痤疮与微生物

1.“肠-皮肤轴”理论

1930年，Stokes和Pillsbury首次提出“脑-肠-皮肤轴”理论。目前认为，肠道微生物群和皮肤疾病之间有一定的联系，肠道微生物组是肠道-皮肤轴的重要调节器，但其确切机制尚不清楚。肠道和皮肤均有屏障保护作用，能防止各种物理、化学和微生物的损害，且都是复杂的免疫和神经内分泌器官，这些共同点为研究肠道与皮肤病的相关性提供了理论基础。

肠-皮肤轴双向调节肠道与皮肤的病理生理状态，二者互相影响。饮食对炎症性毛囊皮脂腺疾病(包括玫瑰痤疮、寻常痤疮、化脓性汗腺炎及脂溢性皮炎)的病理生理的影响揭示了肠道功能对皮肤的影响。同时，皮肤状态也可以影响肠道功能，研究发现，机械性皮肤损伤可通过增加肠道肥大细胞数量，增强食物过敏反应，增加肠道通透性，并可能增加抗原吸收。皮肤暴露于窄谱紫外线可使人体肠道微生物发生明显变化。这些研究结果均提示肠-皮肤轴的存在。

2.玫瑰痤疮相关胃肠道疾病

目前大量研究发现，玫瑰痤疮与多种胃肠道疾病有关，其机制可能涉及遗传、微生物和免疫等多种致病因素。大量证据提示炎症性肠病(IBD)与玫瑰痤疮有一定的相关性。研究人员发现IBD患者发生玫瑰痤疮的风险增加，尤其是在IBD相关胃肠道炎症加重的阶段。玫瑰痤疮患者发生小肠细菌过度生长(SIBO)的可能性较非玫瑰痤疮患者高，因此提出SIBO是维持玫瑰痤疮炎症的决定性因素，SIBO的治疗对改善皮肤疾病和缓解临床症状至关重要。此外，幽门螺杆菌感染一直是玫瑰痤疮发病机制的研究热点之一。一项临床研究发现，80.9%的玫瑰痤疮患者感染了幽门螺杆菌，其感染率与玫瑰痤疮严重程度相关。

粪钙卫蛋白是一种钙结合蛋白，具有抗微生物作用，参与免疫调节，可作为胃肠道炎症的标志，用来监测肠道炎症。一项病例对照研究发现，粪钙卫蛋白的浓度与胃肠道症状评定量表(GSRS)的分值呈正相关，并且玫瑰痤疮患者的粪钙卫蛋白浓度和GSRS分值均高于健康人，提示在玫瑰痤疮早期监测粪钙卫蛋白水平与GSRS评分，能够预警玫瑰痤疮患者合并胃肠道疾病，从而建立早期治疗意识，降低发病率。

3.玫瑰痤疮患者肠道微生物组成特点

长期以来肠道微生物群的失调被认为是玫瑰痤疮和胃肠道疾病的关键影响因素。16SrRNA基因和宏基因组测序技术的发展使我们对玫瑰痤疮患者肠道微生态的变化有了更加深入的了解。有学者比较11例玫瑰痤疮患者与110例年龄、性别和体质指数匹配的非玫瑰痤疮受试者的粪便微生物，发现玫瑰痤疮患者粪便微生物丰富度显著降低，不同的粪便微生物组成可能与硫代谢、钴胺素和碳水化合物转运有关。

4.利用肠道菌群治疗玫瑰痤疮的临床案例

一项随机、对照、非盲的前瞻性临床试验中，筛选了包括痤疮、丘疹-脓疱型玫瑰痤疮和脂溢性皮炎在内的82例以红斑、丘疹和脓疱皮疹为特征的肠道相关面部皮肤病患者，对照组采用常规治疗，试验组在常规治疗基础上口服大肠埃希菌Nissle1917，结果显示试验组比对照组的疗效更好，大肠埃希菌Nissle1917通过降低免疫反应性的肠道微生物群的过度生长保护黏膜屏障，最终改善相关皮肤病的临床症状。此外，有临床研究报道根除幽门螺杆菌对治疗玫瑰痤疮有效。

益生菌和皮肤

益生菌的概念最早在1908年由当时诺贝尔奖得主Elie Metchnikoff提出。肠道微生态对宿主健康有重要影响，食用含有益生菌的发酵乳制品可促进人体胃肠道健康已得到公认。近年来，研究人员对肠道微生物的研究不再局限于对肠道功能的影响，也开始研究其在皮肤病如玫瑰痤疮、特应性皮炎和银屑病等中的作用，肠道微生态在维持皮肤稳态中发挥重要作用。现将益生菌对皮肤的作用总结如下。

1.抗炎、抗过敏与免疫调节

过敏性疾病发病率的升高可能是婴儿和幼儿时期肠道免疫系统中微生物诱导相对减弱的结果。皮肤和肠道之间的相互作用与食物过敏的诱发有关，其机制尚不完全清楚。人体对食物抗原的抗原特异性免疫耐受在孕期就已经开始，而出生后的耐受性则主要是通过口服膳食蛋白质在肠道获得，通过皮肤接触这些相同的蛋白质，特别是当皮肤发炎和屏障被破坏时，会导致过敏反应。益生菌可以促进原生微生物群之间的平衡，改善肠道屏障功能，将树突状细胞的特性转化为调节细胞，促进FoxP3+T细胞的分化，抑制IL-6、IL-8、p38MAPK和NF-κB等多种机制调节炎症介质和免疫系统的发展，从而改善过敏性疾病。

目前已证实益生菌对多种皮肤疾病有积极作用。益生菌可显著抑制皮肤上皮厚度和真皮炎症细胞浸润，降低银屑病相关的促炎细胞因子如IL-17A、IL-19和IL-23的表达水平。通过对胃肠道微生物群的预期调节可以改善或治疗银屑病皮肤炎症。

2.改善皮肤损伤，促进伤口愈合

口服罗伊乳杆菌可通过迷走神经介导的途径，提高全身催产素水平，催产素的增加可改善伤口愈合能力、降低血液中应激激素皮质酮水平和减少血液中的中性粒细胞，提示催产素可能是肠道微生物-大脑-免疫轴的一个新组成部分，其在益生菌促进伤口愈合中发挥重要作用。动物实验表明，益生菌可能通过减轻皮肤伤口部位的炎症，增强新血管形成和基质蛋白的合成，加速胶原沉积和纤维化过程，从而改善皮肤损伤，加速创面愈合。

外用益生菌同样可以促进皮肤伤口的愈合。有研究发现在大鼠伤口处外擦罗伊乳杆菌药膏，可减轻炎症，显著降低髓过氧化物酶的活性，增加胶原沉积量，从而有效促进伤口愈合。

3.光保护与抗老化

皮肤老化是机体随时间变化不可避免的自然结果，紫外线照射则是导致皮肤老化的主要原因。研究发现细菌分子可以阻挡紫外线或逆转其有害影响，化妆品行业已开始使用这种微生物群作为抗光老化的天然成分。

益生菌抗光老化的机制可能涉及：(1)调节肠道上皮细胞的紧密连接，增加人皮肤成纤维细胞中的水分保留；(2)调节活性氧和相关的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB信号通路，维持真皮细胞外基质密度；(3)激活Nrf2蛋白有效恢复皮肤抗氧化防御，抑制TYR的酶活性和基因表达，抵挡紫外线诱导的皮肤氧化损伤和色素沉着过度；(4)抑制慢性中波紫外线照射引起的经皮失水、皮肤水合作用和表皮增厚的变化，减轻对紧密连接结构和基底膜的损伤，从而抑制光老化进程。

4.抗菌作用

益生菌常常用于纠正抗生素导致的肠道菌群失调，近年的研究发现益生菌同样具有抗菌作用。Khalfallah等发现益生菌对包括痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌在内的多种细菌都具有抗菌活性，并因此提出含有益生菌的绷带可以局部用于治疗皮肤病，而无需常规抗生素治疗或作为辅助治疗。

国外一项临床研究报道了局部应用益生菌混合物辅助治疗一例83岁患有严重肢体缺血和右腿感染女性的难以治疗的皮肤溃疡性病变的病例，治疗过程中，其创面的多微生物感染在微生物学上得到了缓解，病变部位逐渐愈合，提示补充益生菌对治疗难以治疗的感染伤口有一定的疗效。益生菌对细菌的抑制作用可能通过竞争性地结合病原菌在细胞上的结合位点，直接细胞竞争排斥，或者分泌酸或细菌素类抑制剂，并通过降低免疫反应性的肠道微生物群的过度生长保护黏膜屏障等多种途径实现。此外，益生菌还可调节皮肤防御肽，促进抗真菌细菌的生长，发挥抗真菌作用。

总结与展望

玫瑰痤疮作为一种常见的慢性皮肤病，其发病机制尚未完全明确，肠道微生态可能是一个新的突破口。但目前针对玫瑰痤疮患者的肠道微生态研究较少，缺乏有力的临床证据，并且考虑到肠道微生物的影响因素较多，饮食、生活方式、药物和心理压力都会导致肠道微生物的改变，因此需更多大样本临床研究来进一步证实二者间的关联。

参考文献：

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[4]更多参考文献略。