单基因相关脑小血管病（cSVD）|疑难探究

论坛导读：在世界范围内，脑小血管病（Cerebral small‐vessel disease。cSVD）被认为是中风和血管性认知障碍的重要原因。cSVD描述了一组影响脑内小动脉、小动脉、小静脉和毛细血管的病理过程。在神经影像学上，cSVD的特征包括皮质下梗死、白质病变(WMLs)、深部脑内出血(ICH)、血管周围间隙扩大(PVSs)、脑微出血和脑萎缩。尽管老年人口中的cSVD负担增加，但潜在的疾病机制尚未完全了解，治疗方案有限，血管危险因素管理仍然是cSVD预防和治疗的主要手段。

图源：Stroke. 2020 Jan;51(1):12-20.

cSVD是缺血性和出血性中风的主要原因，也是痴呆的主要原因。隐性cSVD，可通过脑部MRI检测到，但不会表现为临床中风，在普通人群中非常普遍，尤其是随着年龄的增长。虽然大多数cSVD病例被认为是由多种遗传变异和环境因素的相互作用导致的，但重要的少数病例是单基因的，即由单个基因中的罕见致病变异引起的。NOTCH3 (Notch受体3)是这些基因中最著名的，与伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病有关。技术的进步和合作工作已导致在识别与脑血管病相关中风(缺血性和出血性)和MRI定义的隐性脑血管病相关的常见遗传变异方面取得实质性进展。全基因组关联研究(GWAS)已经确定了超过50个与cSVD风险相关的独立基因位点。

自从1996年首次描述NOTCH3以来，已经鉴定了几个额外的cSVD基因，包括COL4A1(胶原，Iv型，α-1)，TREX1 (3‐Prime修复核酸外切酶1)，HTRA1 (HTRA丝氨酸肽酶1)，COL4A2(胶原，Iv型，α-2)，ADA2(腺苷脱氨酶2)，以及最近的CTSA(组织蛋白酶A)。这些基因中的致病性罕见变异与cSVD的各种临床表型相关，包括脑外表现以及在神经影像学上看到的某些放射学特征。一项来自200000名英国生物库参与者中5种单基因脑小血管病基因的罕见变异的频率和表型关联研究显示虽然在UKB人群中1:200的人中存在推定的单基因cSVD基因的致病罕见变异体，但只有大约一半的变异体携带者在其关联的健康数据中记录有相关的疾病表型。

单基因形式的cSVD可由核DNA和线粒体DNA (mtDNA)的两种变异引起。已知线粒体脑病、乳酸性酸中毒和卒中样发作(MELAS)具有与伴有皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)的常染色体显性遗传性脑动脉病相似的表型，可由线粒体基因组和几种核编码线粒体蛋白(NEMP)基因的变异引起。

中风和痴呆症也与线粒体功能障碍有关。这已经通过线粒体反应、兴奋毒性、酸毒性、蛋白质错误折叠和炎症反应被看到。还观察到中风和痴呆病理的遗传因素。这在cSVD的单基因病因中是显而易见的，例如伴有皮质下梗塞和白质脑病(CADASIL)的常染色体显性脑动脉病，这是一种引起中风、痴呆、偏头痛和癫痫的疾病。CADASIL是一种由NOTCH3中半胱氨酸改变突变引起的单基因疾病，已观察到线粒体增殖、凋亡和整体功能改变。

对单基因cSVD的进一步了解可能有助于深入了解散发性cSVD的发病机制，因为越来越多的证据表明散发性和单基因疾病的发病途径存在重叠。大规模遗传关联研究的观察结果也表明，单基因cSVD基因的常见变异与散发性cSVD相关。例子包括COL4A2单核苷酸多态性与腔隙性缺血性卒中和深部脑出血的关联，HTRA1单核苷酸多态性与缺血性卒中的关联，以及NOTCH3单核苷酸多态性可能与WML的关联。

图源：J Am Heart Assoc. 2022 Jun 21;11(12):e025629. 

在cSVD基因罕见变异的个体中，血管改变在神经影像学上常见。在有数据的地方，最常见的影像学表现是WML和缺血性改变，正如所料，大多数病变是深部的。常见的临床表型包括临床中风、精神症状和最常报告的认知下降。总的来说，放射性血管表型比临床神经表型更常见。然而，在解释这些结果时，重要的是要记住，受影响个体的平均年龄的变化可以解释基因之间表型的一些差异(例如，年龄增加是临床中风和神经影像学血管脑表型的一个风险因素)。

组织蛋白酶A相关动脉病伴中风和脑白质病(CARASAL)是一种罕见的脑小血管病的单基因病因。迄今为止，只有不到15名CARASAL患者被描述过。对于早发性或严重的脑小血管病患者，尤其是存在与脑干受累相关的突出症状或体征(如听力功能障碍、耳鸣或吞咽困难)或影像学上有明显丘脑和脑干受累的患者，应考虑CARASAL。尽管对于COL4A1/2来说最常见的卒中亚型是出血性的，而对于其余的基因来说是缺血性的，但是对于所有的cSVD基因来说都描述了ICH和缺血性卒中。血管周围间隙增大很少被报道，这可能反映了这一特征在旧的影像学检查中不明显，难以与其他病变(如腔隙)相鉴别，或者在神经影像学检查中很少被报道。

cSVD包括影响大脑的各种病变，并且通常影响全身性小动脉、小动脉、小静脉和毛细血管。cSVD的潜在原因是不同的，其中一些是遗传的。在全基因组显著性水平上，52个独立的基因位点与cSVD相关，包括与cSVD相关中风相关的位点和与隐蔽的、MRI定义的cSVD相关的位点。单基因脑血管病是所有中风的1%-5%和其他几种疾病的原因。尽管涉及许多基因，单基因CSVD的表型部分重叠。鉴于不同疾病的基因检测可能具有挑战性且耗时，神经科医师应充分了解cSVD的遗传背景，并应能够选择患者进行基因评估和基因分析。

参考文献

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