替代用药与强强联合——余科达教授谈HER2+乳腺癌辅助治疗研究策略
2019-03-28 佚名 ioncology
HER2阳性乳腺癌的肿瘤细胞恶性程度较高，但可喜是这部分患者适合分子靶向治疗，通过干扰HER2信号通路可调控乳腺癌细胞生物学行为，多种HER2靶向治疗已经显着改善了患者的预后。那对于需要新辅助治疗的患者，哪些人群需要给予双靶治疗？
HER2阳性乳腺癌的肿瘤细胞恶性程度较高，但可喜是这部分患者适合分子靶向治疗，通过干扰HER2信号通路可调控乳腺癌细胞生物学行为，多种HER2靶向治疗已经显着改善了患者的预后。那对于需要新辅助治疗的患者，哪些人群需要给予双靶治疗？
新辅助治疗是否选择双靶需要参考肿瘤负荷评估和肿瘤分期。对于那些分期较晚或肿块较大或伴有淋巴结转移，需要迅速控制病情、使肿瘤降期以便后续手术处理的患者，更强效的治疗手段非常必要，我认为所有这类患者应选择新辅助双靶治疗。作用于HER2受体不同部位的抗HER2药物联合使用可协同抑制乳腺癌细胞生长，增强对HER2的阻断效果，明显提高病理完全缓解率（pCR）和客观反应率，提高pCR可为患者带来更多远期获益。如果肿瘤较小或病情较轻，或研究者是为可手术患者探索新辅助方案而开展临床实验，并不见得每个人都非得用双靶。但是，任何存在疾病威胁生命或手术需要降期的患者，新辅助双靶治疗非常必要，双靶或三靶绝对是未来的方向。
辅助治疗的未来——“替代用药”与“强强联合”
目前乳腺癌抗 HER2 治疗药物主要分为两类： 抗体药物（以曲妥珠单抗为代表） 和小分子酪氨酸激酶抑制剂（包括国产吡咯替尼，国际药企研发的拉帕替尼和来那替尼等） 。小分子TKI和单抗药物对HER2通路信号抑制有不同的机制。
有关乳腺癌治疗研究一般按临床进程分为新辅助治疗、术后辅助治疗和晚期解救治疗。吡咯替尼在晚期乳腺癌领域已经完成了I期和II期研究，目前已经获批晚期HER2阳性乳腺癌的一线、二线适应症。新辅助和辅助治疗是未来需要探索的两个重要方向。辅助领域的探索主要有两个重要策略：
①强强联合：在辅助治疗中联合使用不同的有效抗HER2药物以达到更好的疗效，该方案已在APHINITY研究中取得成功的先例，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗双靶治疗改善了患者预后，而NeoALTTO研究中拉帕替尼却“遭遇滑铁卢”，在现有曲妥珠单抗治疗的基础上增加拉帕替尼未能增加获益。那么曲妥珠单抗联合吡咯替尼会有更好的效果吗？让我们拭目以待。
②替代用药：如果HER2阳性乳腺癌分期较早，疾病负荷也不重，这类患者只需要一个靶向药物就够了。我认为，这种情况下我们可以选择可及性好、口服用药和依从性更好的吡咯替尼去替代经典用药，预计会获得与经典用药相当的疗效。吡咯替尼能否替代经典用药，承担乳腺癌抗HER2辅助治疗的重任还有待临床试验来证实。
一位外科医生对吡咯替尼的期待！
吡咯替尼是中国原研的抗HER2小分子TKI，可以说填补了国内抗HER2领域的空白。我是一位外科医生，我特别看重吡咯替尼对外科治疗能带来什么影响，因此我更加关注它在新辅助治疗的研究成果。吡咯替尼联合曲妥珠单抗双靶用于新辅助治疗的III期临床研究正在开展。
新辅助双靶治疗领域有几项非常重要研究，Neosphere研究证明帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗带来pCR大幅上升，NeoALTTO研究为拉帕替尼联合曲妥珠单抗的方案提供支持。虽然我们已经有了多个新辅助双靶方案，我们对吡咯替尼仍有新的期待！这是为什么呢？吡咯替尼是一款pan-HER抑制剂，可直接与HER1、HER2、HER4胞内激酶区结合，全面阻断包括曲妥珠单抗无法阻断的HER2异源二聚体在内的所有二聚体下游通路，且不受细胞外的情况干扰。吡咯替尼的靶点更全面，与拉帕替尼等其他小分子TKI相比，吡咯替尼为不可逆抑制，作用更强效。总之，吡咯替尼无论在药物机制或疗效上都有它的独特优势，它能否进一步提高pCR和改善患者生存获益，这值得进一步研究。
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