Nature：APP基因的点突变可降低患老年痴呆几率

7月11日，《自然》杂志网络版上报告的一项新研究发现，一种罕见的基因突变能够改变遗传密码的一个单一字母，从而保护人们免遭因阿尔茨海默氏症“抢夺”记忆而造成的老年痴呆。这种脱氧核糖核酸（DNA）变化可能抑制了β淀粉样蛋白的聚集，后者是一种蛋白质片段，能够在阿尔茨海默氏症患者大脑内形成的标志性斑块中积聚。其他研究人员认为，这一发现耐人寻味，但并不让人感到意外。事实上，它们很贴合当前对于阿尔茨海默氏症的思考。

新发现的突变影响一个被称为APP的基因，该基因编码的一个蛋白质被分解成小片段，其中就包括β淀粉样蛋白。研究人员之前已经发现了30多种APP突变，但它们之中没有一个是有益的。其中几种突变增加了β淀粉样蛋白的形成，并导致阿尔茨海默氏症的一种毁灭性的遗传形式——这种遗传形式往往在患者三四十岁便开始发作，远远早于通常在七八十岁才开始折磨病人的更常见的“迟发型”阿尔茨海默氏症。

然而新突变所做的一切似乎正好相反。由冰岛雷克雅未克市解码遗传学公司的Kari Stefansson率领的研究小组，针对使人体免遭阿尔茨海默氏症侵袭的APP突变，筛查了1795名冰岛人的全基因组数据。最终，一个特殊的变异浮出水面——在APP基因的一处位点上的一个单核苷酸开关。在85岁以上的人群中，没有携带这种基因突变的老人罹患阿尔茨海默氏症的几率是携带该种突变的老人的7.5倍。额外的细胞培养实验表明，这一突变干扰了一种能够分解APP蛋白质的酶，进而使β淀粉样蛋白的形成减少了40%。

研究人员之前曾发现，在被称为APOE2等位基因的另一个基因中自然发生的突变也能够预防阿尔茨海默氏症，但Stefansson认为，新的突变尽管更为罕见，但却赋予了人体更大的保护功能。它甚至还能够在那些没有患上阿尔茨海默氏症的人群中保护避免失忆和其他认知功能衰退。当研究人员在冰岛养老院调查了数***的认知测试结果后，他们发现，与没有携带APP突变的人相比，那些具有突变的人在其八九十岁时往往拥有更好的表现。

在美国圣路易斯市华盛顿大学从事阿尔茨海默氏症研究的遗传学家Alison Goate认为，这些发现支持了一个主要的假设，即淀粉样蛋白的积累是阿尔茨海默氏症的主要罪魁祸首。Goate说：“我们一直拥有能够增加β淀粉样蛋白的遗传变异可以增加疾病危险的证据，但我认为表现出相反的一面真地为这种假设提供了有力的支持，即它对于发病机制是极为重要的。”

近年来，由于旨在用药物和抗体在大脑中降低淀粉样蛋白积聚的临床试验取得了令人失望的结果，因此淀粉样蛋白的假设遭到了人们的质疑。但是许多研究人员现在认为，这些试验之所以失败是因为它们开始得太迟了——有许多不可逆的损伤已经出现在大脑中。如今最大的问题是如果更早给药，它们是否会有效。计划于今年晚些时候开始的临床试验将测试这一想法，即对那些从遗传学角度上倾向于提前发病的阿尔茨海默氏症患者在他们表现出症状之前便给予抗淀粉样蛋白药物。

宾夕法尼亚大学的分子遗传学家Gerard Schellenberg指出，鉴于这些即将来临的试验，新的工作是令人鼓舞的，它支持了这样一种学说，即提前和推迟发作的阿尔茨海默氏症都涉及到相同的机制。Schellenberg说：“如果他们能够找到一些防止阿尔茨海默氏症早期发作的方法，这项研究似乎使得这一想法具有更大的可能性，并且它很有可能还会作用于迟发性疾病。”

阿尔茨海默氏症又称老年痴呆症，是一种持续性神经功能障碍，是失智症中最普遍的成因，最显著的早期症状为健忘，通常表现为逐渐增加的短时记忆缺失，而长时记忆则相对不受病情的影响。随着病情的加重，病人的语言能力，空间辨别能力，认知能力会逐步衰退。

doi:10.1038/nature11283
PMC:
PMID:

A mutation in APP protects against Alzheimer’s disease and age-related cognitive decline

Thorlakur Jonsson, Jasvinder K. Atwal, Stacy Steinberg, Jon Snaedal, Palmi V. Jonsson, Sigurbjorn Bjornsson, Hreinn Stefansson, Patrick Sulem, Daniel Gudbjartsson, Janice Maloney, Kwame Hoyte, Amy Gustafson, Yichin Liu, Yanmei Lu, Tushar Bhangale, Robert R. Graham, Johanna Huttenlocher, Gyda Bjornsdottir, Ole A. Andreassen, Erik G. J?nsson, Aarno Palotie, Timothy W. Behrens, Olafur T. Magnusson, Augustine Kong, Unnur Thorsteinsdottir et al.

The prevalence of dementia in the Western world in people over the age of 60 has been estimated to be greater than 5%, about two-thirds of which are due to Alzheimer’s disease1, 2, 3, 4. The age-specific prevalence of Alzheimer’s disease nearly doubles every 5 years after age 65, leading to a prevalence of greater than 25% in those over the age of 90 (ref. 3). Here, to search for low-frequency variants in the amyloid-β precursor protein (APP) gene with a significant effect on the risk of Alzheimer’s disease, we studied coding variants in APP in a set of whole-genome sequence data from 1,795 Icelanders. We found a coding mutation (A673T) in the APP gene that protects against Alzheimer’s disease and cognitive decline in the elderly without Alzheimer’s disease. This substitution is adjacent to the aspartyl protease β-site in APP, and results in an approximately 40% reduction in the formation of amyloidogenic peptides in vitro. The strong protective effect of the A673T substitution against Alzheimer’s disease provides proof of principle for the hypothesis that reducing the β-cleavage of APP may protect against the disease. Furthermore, as the A673T allele also protects against cognitive decline in the elderly without Alzheimer’s disease, the two may be mediated through the same or similar mechanisms.