邵宗鸿：白血病最新诊治进展

Q1：12月结束的ASH会上，针对血液学疾病领域的多种疗法呈现百家争鸣之态。那么，在您看来，白血病有何突出进展？

这些年，白血病在传统治疗的基础上，有两大非常新的进展。

一，在免疫治疗方面

第一个免疫治疗的进展主要体现在CAR-T。

研究者将从白血病患者体内纯化分离出来的T淋巴细胞，在体外实验室用免疫分子生物学的方法装上CAR，然后把装上CAR的T细胞输回患者体内。经改装后的T细胞便会把体内的白血病细胞杀灭，使正常造血得以恢复、提高长期生存率。

目前这种方法更新到第四代，可用于急性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等。当然这种方法仍需要不断优化。比如CAR-T造成的炎症因子综合症，以及CAR-T在体内的存活期等问题仍待解决。

第二个免疫治疗的进展是针对免疫检查点的治疗。

白血病细胞有个典型特征，它能通过一定的途径抑制体内抗癌免疫系统，其中一个途径就是PD-1、PD-L1。

白血病细胞可以产生PD-1的配体PD-L1，然后诱导T淋巴细胞上高表达PD-1，待两者相互结合后，便能抑制抗白血病的免疫细胞。打个比方，罪犯通过PD-1、PD-L1，使警察麻痹，然后警察不作为，因此，它的抗癌免疫低下，白血病容易复发。

目前，国内外均已成功地制备出PD-1抗体，在它的作用下，即使白血病细胞产生PD-L1，也没有办法抑制T细胞免疫，这样T细胞免疫就重新活跃起来，协助各种治疗手段来攻克白血病。

现在这个方法已经推及到MDS（一种类似于白血病前期非常难治的血液肿瘤）、淋巴瘤、骨髓瘤等其他血癌上。

除了PD-1/PD-L1的途径以外，还有TIM-3-Gal-9途径，针对此途径的TIM-3单抗也已经用到临床上，目前正在做MDS的临床试验。

第三个免疫治疗的进展不得不提CD20单抗（如美罗华）。

CD20单抗在急性B淋巴细胞白血病、弥漫大B淋巴瘤、B细胞淋巴瘤的治疗上发挥着越来越大的作用，比如R-CHOP方案是弥漫性大B细胞淋巴瘤的新方法，与不用单抗的患者相比，使用美罗华等CD20单抗组患者的缓解率、生存期、复发率明显好转。

现在已经有人源化的CD20单抗，人源化的CD20单抗的疗效更好，副作用更少。

二，针对白血病分子靶点的治疗

这几年针对分子靶点的治疗，也取得了非常大的进展。

• 针对白血病细胞抑癌基因甲基化、去甲基化药物：代表药物为地西他滨、阿扎胞苷。这些去甲基化的药应用到难治性白血病上，能把抑癌基因的甲基化打掉，进而抑制住。让本来难治、不容易缓解的白血病，再用同样的化疗治疗后，很容易缓解。

• 针对蛋白酶体抑制剂泛素化：代表药物为硼替佐米、伊沙佐米。主要作用在浆细胞等肿瘤性疾病。过去浆细胞血癌传统的治疗方法是MP方案、M2方案或者VAD方案，完全缓解率约5%。但在使用蛋白酶体抑制剂泛素化靶点治疗后，疗效提高30%-50%。

• 针对白血病细胞的乙酰化：代表药物为西达本胺。它对淋巴系统肿瘤，特别是T淋巴系统肿瘤、NK细胞肿瘤有非常好的疗效。当乙酰化正常表达时，白血病细胞就容易被克服，本来难治的就变成不难治了。

• 靶点治疗：比如针对BCL-2的维奈托克。维奈托克联合阿扎胞苷，在老年白血病缓解率上取得非常好的疗效。

• eGFR受体阻滞剂：以索拉非尼为代表，它针对的靶点是FLT-3。这个靶点在急性白血病上容易见到。如果不用索拉非尼，单单靠化疗缓解率非常低。但现在有了索拉非尼这个药，本来白血病不缓解，加上这个药后还用原来同样的化疗方案，结果发现缓解率大幅提高。

• CD38的单抗：CD38对难治不缓解的AML效果显著，尤其是白血病细胞上高表达CD38的患者。

• 其它新药：比如说针对抑癌基因p53基因、IDH基因、MLL基因的新药也即将迈入临床。

此外，化疗等老的治疗方法这几年也有进展。

随着支持条件改善，化疗剂量可以加大。比如阿糖胞苷可用到30g甚至更高，对患者的长期生存是有益的。

在化疗药上搭载上其它分子材料。比如脂质体包裹，更容易透过血脑屏障而减少白血病的中枢复发率。国外更有将化疗药装到单克隆抗体上，比如CD30，这增加了化疗药的特异性，针对性更强。

Q2：目前急性白血病主张的治疗策略是什么？

目前白血病的治疗策略主要概括为两大类。

第一大类：无论使用化疗、移植、免疫、靶点还是过去的放疗，都是在不同靶点，不同层面，不同水平上针对白血病细胞。只有将白血病细胞消灭的越干净、越彻底，将来病人的缓解期、生存期才越长，被治愈的概率也就越高。

第二大类：白血病治疗过程中的支持治疗很关键。在绞杀白血病细胞的同时，要尽可能的保护正常的造血组织及器官。

Q3：看您的履历，您个人非常擅长白血病的大剂量化疗，可否与医生同行们分享“这个大剂量化疗方案是什么？有何突出性优势？”

目前，大剂量化疗在国内外都在使用，主要用于不能做造血干细胞移植的急性白血病患者。

患者在用诱导方案获得缓解后，在脏器功能、年龄、经济允许的条件下，可以采用大剂量强化方案，包括大剂量阿糖胞苷、中剂量阿糖胞苷，氟达拉滨，克拉曲滨，这些药物组合起来，进一步围剿白血病克隆，争取将白血病克隆降到最小，直至患者能依靠自身的抗癌免疫根杀白血病克隆，这样才有可能达到长生存。

Q4：对于2022年，有哪些新的治疗手段值得我们期待？

未来，我个人认为还应该研究正常细胞变成白血病细胞的上游环节，如果能够找到这个上游环节，那么，在现有的治疗基础上，加上清除和阻断上游环节，就有可能实现攻克白血病的愿景。