盘点：Nature杂志5月亮点研究速览

【1】合成生物学：一个用来控制转基因生物的内置毁灭开关

Nature Communications   DOI：10.1038/ncomms7989

Nature Communications在线发表的一篇论文介绍了一个基于CRISPR的内置器件，它设计用来专门破坏转基因生物的特定DNA序列。控制特定DNA序列的破坏，可能会具有从防止转基因生物的释放到帮助保护生物技术公司的知识产权以防其被盗的很多用途。

对转基因微生物的潜在释放的担心已促使人们开发出各种方法来诱导细胞死亡，但这些方法经常都忽略了有关DNA向环境中释放的问题。DNA的稳定性与测序技术的发展相结合意味着，遗传信息即便是在用严苛方式处理来对设备进行消毒之后也有可能是可以恢复的。当前设计用来以DNA为作用目标的系统专注于对整个基因组的破坏，而这样会使宿主生物无法存活。

Brian Caliando和Christopher Voigt设计了一种基于CRISPR的器件，它被稳定地集成到了宿主细菌的基因组内，以用户自定义的DNA序列(如质粒上携带的外来基因)为作用目标。该器件被置于一种可诱导的控制之下，这样可以在特定时间或在特定条件下促使其激发。该系统能够高效地定位和破坏想要破坏的DNA序列，同时又不会对宿主生长或代谢产生能够感受到的负担。

【2】遗传学： 青铜器时代欧洲男性的流动

Nature Communications   DOI：10.1038/ncomms8152

本期Nature Communications上发表的一项研究表明，欧洲现代人口是由青铜器时代男性特定的广泛扩张驱动的。这项研究有助于了解现代欧洲人的起源，并将人们的关注点聚焦在了青铜器时代欧洲的社会结构上。

现代欧洲人口的起源和历史长短存在很大争议，新石器时代的农民和旧石器时代的狩猎-集采者所做的相对贡献没有被确定。现在，Chiara Batini及同事对17个欧洲和中东人群的Y-染色体上男性特定区域的一部分进行了测序，其结果显示，欧洲曾经历过一次最近的、迅速的、整个大陆范围的人口扩张，这次扩张是新石器时代之后发生的。具体来说，父系分支(通过父系追溯确定的后代群体)显示在青铜器时代发生过一次扩张，其开始时间在距今2000年和4000年间的某个时候。

青铜器时代早期是一个发生了迅速和广泛变化的时期，以丧葬方式的变化、骑马的流传和武器的发展为特征。作者提出，与这些实践相关的由男性驱动的社会选择有可能导致了所观察到的一些模式，但还需要进行远古DNA研究来澄清这一点。

【3】疾病：预测阿尔茨海默氏症的病情发展

Nature Communications   DOI：10.1038/ncomms7760

发表在Nature Communications上的一项研究报告说，较高水平的铁蛋白(一种铁存储蛋白)与认知能力下降有关，并且能预测一位有轻度认知障碍的患者的状况是否将会继续发展成阿尔茨海默氏症。

铁含量的升高以前曾在阿尔茨海默氏症患者的脑中看到过，但阿尔茨海默氏症患者脑中的铁状态与临床后果之间的联系尚未被确定。Ashley Bush及同事对在302人的脑脊髓液中检测到的铁蛋白水平与七年间各种后果之间的联系进行了分析。所有这些人都是“阿尔茨海默氏症神经成像项目”(ADNI)的潜在临床研究对象群体的一部分。

作者发现，认知能力正常的参加者、有轻度认知障碍的参加者和阿尔茨海默氏症患者的铁蛋白水平与认知表现之间都存在一个负相关。作者能根据铁蛋白水平来预测轻度认知障碍向阿尔茨海默氏症的转化。铁蛋白与阿尔茨海默氏症的生物标记“阿朴脂蛋白E”的水平强相关，携带阿尔茨海默氏症风险变异体APOE-ε4的人铁蛋白水平升高。

这些研究将APOE-ε4变异体与脑中的铁水平联系了起来，并且还可能为这种突变怎样造成向阿尔茨海默氏症发展的风险指出了可能的机制。该研究还支持通过降低脑中的铁水平来治疗阿尔茨海默氏症的治疗方案的实施，但这一点还需要在未来的研究中进行探索。

【4】衰老： 让老骨头恢复年轻活力

Nature Communications   DOI：10.1038/ncomms8131

本期Nature Communications上发表的一篇论文报告说，年轻的(而不是老的)的血细胞分泌的一种分子能加快老的小鼠的骨折愈合。虽然该分子的精确化学性质仍有待识别，但这项研究却有可能帮助解释为什么老的个体的骨折需要更长时间愈合，并且为促进骨折愈合的药物的开发指出了一条潜在途径。

组织的修复能力会随年龄的增长而下降，这一点体现在老者的骨折需要更长时间愈合上，但我们对造成愈合能力随年龄下降这种现象的分子机制并不完全了解。

Benjamin Alman及同事现在发现，年轻小鼠的循环血细胞分泌一种能提高骨细胞再生能力的分子。他们通过将年轻小鼠和年老小鼠的循环连接起来并进行骨髓移植(这使他们能够显示一种特定的分子——它可以是一种化学物质，也可以是一种小蛋白——只是从年轻的血细胞分泌出来的)确定了这一点。这种分子通过降低被称为“成骨细胞”的骨细胞中信号作用分子“beta-catenin”的水平来发挥作用，作者发现这一点与具有更高密度的新骨头的形成有关。

【5】营养学：是什么让零食如此诱人？

Scientific Reports   DOI：10.1038/srep10041

《科学报道》上发布的一项针对大鼠的小型研究显示，零食中脂肪和碳水化合物的相对水平在促进食欲方面有重要作用。但还不清楚是否会引起过量的食物摄入。

高热量，高脂肪，高碳水化合物的食物可能引起超过正常吃饱肚子需求的食物摄入，这会增加热量的摄入导致体重增加。根据以前给大鼠喂薯片的研究，科学家们认为零食这类食物会调节大脑奖赏系统的活动。有假说认为，热量可能是零食好吃和让大脑获得奖赏感的关键，让你吃的更多。然而，Monika Pischetstrieder 和她的研究团队发现，是脂肪和碳水化合物的比例，而不是热量的绝对值，让大鼠觉得一些食物更好吃。

总共18只大鼠被给予了标准鼠粮或者含有不同脂肪和碳水化合物含量的食物进行测试。研究显示食物的脂肪和碳水化合物比例最接近薯片时最可口，并且会影响同奖励和上瘾有关的大脑区域的活动模式，虽然效果没有以前观察到的直接喂薯片那么强。因此作者们认为，摄食行为可能也受到零食中其他成分（而不只是热量）的影响。

【6】遗传学：人类基因表达的季节性变化

Nature Communications   DOI：10.1038/ncomms8000

据本期Nature Communications上发表的一篇论文，人类基因表达随季节变化。这些变化（它们在北半球和南半球表现出相反的模式）似乎会影响人体健康，并且有可能帮助解释为什么某些传染病和慢性病会表现出季节性特点。

人们已经很清楚，某些“节律”基因的表达会按24小时周期升高和降低，这些基因也是哺乳动物免疫反应的一个主要调控因子，但季节是否会影响基因表达却很不清楚。通过研究来自若干个可以公开获得的数据集的遗传数据，John Todd、Chris Wallace及同事现在发现，全部基因中大约四分之一在表达上有显著季节性差异，血液中的各种免疫细胞的相对组成也随季节变化。

他们发现，在欧洲的冬季，其模式是促炎性的，血液中检测到的与心血管病和自身免疫病相关的蛋白水平增高。生活在西非的人在6月和10月间当雨季来临、疟疾和其他传染病更流行时其季节性细胞类型也出现一个高峰。作者提出，他们的数据改变了应当对人类免疫进行概念化的方式，同时还表示，它也有可能被用来帮助决定免疫接种计划的时间，以使这些计划能够在它们最有效的时候进行。

【7】疾病：了解风湿性关节炎的发病机制

Nature Communications   DOI：10.1038/ncomms7681

本期Nature Communications上发表的一篇论文提出了微生物感染可能触发风湿性关节炎(一种自体免疫疾病)的一个潜在机制。

风湿性关节炎(影响关节的一种慢性病)是当免疫系统攻击身体时出现的。遗传已知在其中起一定作用，免疫系统相关的基因所存在的差异使一个人易患这种病、或保护其不患这种病。以特定“瓜氨酸化”的蛋白为目标的自身抗体(以一个人自己的蛋白为目标的抗体)在风湿性关节炎患者中普遍存在。“瓜氨酸化”的蛋白是名为“精氨酸”的氨基酸已被转化成名为“瓜氨酸”的氨基酸的蛋白。

René Toes及同事现在发现，这些“瓜氨酸化”的蛋白中一种被称为“粘着斑蛋白”的蛋白(见于风湿性关节炎患者的关节中)被自身抗体和免疫系统的细胞当成目标。作者发现，免疫反应不会在携带某种保护性基因变异体的风湿性关节炎患者身上发生。他们还发现，T-细胞能够识别“粘着斑蛋白”分子内一个特定的氨基酸序列，该分子也见于很多微生物。这一发现，连同来自以前研究工作的其他方面的证据，说明微生物在该疾病的发病过程中可能扮演一个角色。

【8】神经科学： 隐身的感觉如何？

Scientific Reports   DOI：10.1038/srep09831

本期Scientific Reports上发表的一项研究表明，隐身的体验可以降低站在观众面前时的社会焦虑反应。这项研究为隐身的感觉如何提供了一个实验模型，也表明这种体验会影响身体的自我感知和社会认知。

隐身设备方面的最新进展导致人们猜测，人体的隐身在将来也许会成为可能，这便提出了关于隐身会怎样改变身体感知和认知反应的问题。为了回答这些问题，Arvid Guterstam及同事招募了125名志愿者，用虚拟现实来产生隐身的幻觉。实验对象头上戴着显示器，当他们朝下看自己的身体时这种显示器能投射出啥都没有的一个空间的图像。实验人员用一个毛刷碰触实验对象的身体，显示器同时会显示处在啥都没有空间相应位置的毛刷。实验对象反映，他们感觉自己的身体像是中空的、透明的，这表明隐身幻觉是成功的。

然后，研究人员让实验对象处在虚拟的社会性压力状况下——站在一群陌生人面前。实验对象被分成两组：给其中的一组显示隐身的幻觉，给另一组显示代替他们自己身体的一个身体的图像。结果表明，前一组的心率和主观压力水平都比后一组低。

【9】昆虫和脊椎动物的递归性剪接

Nature    doi： 10.1038/nature14466

我们对真核基因组中最长基因被准确处理的机制很不了解。过去人们认为，内含子清除通常涉及单一的切除步骤。后来的研究显示，在果蝇中，一些内含子含有内部剪接点，它们会引起 “递归性剪接”，即单个内含子是在几个连续的剪接反应中一点儿一点儿被清除的。Brenton Graveley及同事发现，果蝇这一调控机制的范围要比人们所意识到的大得多。他们识别出果蝇的近200个“零核苷酸”外显子，这些外显子是“递归性剪接”的产物。Jernej Ule及同事识别出了脊椎动物的 “递归性剪接”点，尤其是在编码在神经发育中所涉及的蛋白的长基因中。对它们剪接的机制所做分析显示，这样的剪接点可以被用来指令不同的mRNA异构型。

【10】超级增强子和干细胞可塑性

Nature   doi：10.1038/nature14289

成年干细胞能够沿一个细胞系分化，并能暂时离开它们的原始小环境，同时保持其可塑性。在这项研究中，Elaine Fuchs及同事在细胞系发展过程中和在干细胞处于它们小环境之外、暴露于一个新环境时两种情况下，对小鼠毛囊干细胞中的超级增强子和染色质动态进行了活体分析。先驱因子(pioneer factor) SOX9 (直接与凝聚染色质结合的一种转录因子)被发现在促进和维持细胞命运中是毛囊干细胞的超级增强子的一个关键调控因子。

【11】应对当前的埃博拉疫情

Nature   doi：10.1038/nature14442

封装在类脂纳米颗粒中以埃博拉病毒为目标的siRNAs (TKM-Ebola) ，以前被发现对非人类灵长类动物能够提供针对致命剂量埃博拉病毒挑战的接触后保护(post-exposure protection)。该疗法从同情角度出发在当前疫情中也曾被用于若干个人类患者，尽管它对人类的疗效尚不知道。在这项研究中，Thomas Geisbert及同事迅速针对当前疫情中的病毒类型对TKM-Ebola鸡尾酒疗法进行了改造，发现在用当前疫情中的西非EBOV分离毒株进行挑战之后3天施用，它完全能够保护非人类灵长类动物。一旦有了病毒序列数据，该药物在只有8星期的时间内就可以针对新病毒被改造和生产。

【12】过量BCR信号传导的抗癌作用

Nature   doi：10.1038/nature14231

Markus Müschen 及同事分析，在某些具有组成性 “B细胞受体”(BCR)信号传导的B细胞恶性肿瘤(携带BCR-ABL转位的“急性淋巴细胞白血病”)中，也许有可能通过一个中等水平的BCR信号传导来改变有利于B细胞的正常选择过程，反而来驱动BCR信号传导水平超过一个阈限，在这个阈限之上，恶性B细胞就无法存活了。他们显示，这一点在一个小鼠模型中比如说就可以通过激酶SYK的超活化做到。在该小鼠模型中，一个SYK通道的药理活化可以抑制来自患者的肿瘤异种移植物的生长。这一概念与寻求阻断BCR信号传导的B淋巴瘤治疗方法截然不同，也许值得在临床上进行探索。

【13】iPS细胞潜力的细胞标记

Nature   doi：10.1038/nature14274

以前试图分离正处在成功的“诱导多能干”(iPS)细胞重新编程途中之细胞的努力一直基于这样一个假设：细胞渐进性地失去供体细胞身份并逐渐获得iPS细胞特性。在这项研究中，Marius Wernig及同事识别出了在该过程早期出现的表面标记，它们在最初的成纤维细胞或最终产生的多能细胞中都没有表达。通过分离和分析具有这些标记的细胞(包括CD73、CD49d和CD200)的表达，作者识别出了重新编程所需的新的转录调控因子，从而获得了对这一过程机制的认识。

【14】多巴胺运输蛋白的结构

Nature   doi：10.1038/nature14431

多巴胺运输蛋白是一种膜蛋白，能将神经传输物质多巴胺从突触裂隙清除，将其运送到周围细胞的胞液内，从而终止神经传输物质的信号。Eric Gouaux及同事获得了与包括可卡因、右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、多巴胺和两种抗抑郁剂在内的各种小分子结合在一起的果蝇多巴胺运输蛋白的X-射线晶体结构。除了让我们能够首次看到一种神经传输物质是怎样与一种生源胺运输蛋白相结合的、以及可卡因是怎样与一种生源胺运输蛋白相结合的外，该结构还是一种蛋白的配体结合点何以能够通过重塑自己来结合和适应具有不同形状和大小、在结构上不相关的小分子的一个很好例子。

【15】另一种干细胞状态

Nature   doi：10.1038/nature14413

胚胎干细胞和外胚层干细胞代表着两个被普遍接受的多能状态，它们来自小鼠胚胎发生过程的不同时间点。通过调制用于从小鼠外胚层提取多能干细胞的培养基中的信号传导成分，Izpisua Belmonte及同事识别出了具有与这两类干细胞截然不同特点的另一个干细胞状态。这些细胞能被植入小鼠外胚层的特定区域，因而被称为 “区域选择性多能干细胞”(rsPSCs)。具有相似特性的细胞也从小鼠和灵长类多能干细胞系的培养中获得了。对rsPSCs进行研究将使我们对哺乳动物发育有进一步的认识。

【16】催产素对母亲行为的影响

Nature   doi：10.1038/nature14402

催产素在调节社会互动和母亲行为中所起作用已经很清楚了，但我们对这种激素是怎样影响神经回路以驱动这些行为变化的却不是很了解。在这篇论文中，Robert Froemke及同事对小鼠的“pup retrieval”行为进行了研究，发现催产素专门在左听觉皮层中调节皮层对幼崽叫声的反应。对“处女”小鼠来说，由叫声激发的反应得到增强，从而通过在左听觉皮层中使催产素输送与幼崽叫声相结合而让叫声显得更突出。这种增强是通过抑制与激发在幅度和时间上的特定平衡产生的。

【17】CRISPR 对外来DNA的识别

Nature   doi：10.1038/nature14302

被称为CRISPR的细菌免疫系统依赖于从入侵的噬菌体基因组或质粒获取短序列，这些DNA被称为 “间隔区”。“间隔区”的获取过程会避免结合宿主DNA，但宿主DNA与噬菌体DNA是怎样被区分的此前却不清楚。Rotem Sorek及同事发现，“间隔区”DNA的形成需要依赖于复制的DNA双链断裂。宿主DNA中八聚 “Chi序列”的出现概率要大得多，该序列会降低RecBCD的核酸酶活性，从而导致更少的片段。另外，噬菌体基因组所含能导致断裂的复制叉也更多。

【18】线粒体触发先天免疫

Nature   doi：10.1038/nature14156

越来越多的证据表明，线粒体(主要负责细胞呼吸和能量生成的细胞器)也是抗菌和抗病毒先天免疫反应的关键中心。这项研究描述了线粒体应激与抗病毒先天免疫之间的一个联系。具体来说，受疱疹病毒感染的小鼠的线粒体DNA应激，被发现会通过DNA 传感器 cGAS 和STING–IRF3应激通道的激发提高由干扰素刺激的基因表达、增强I-型干扰素反应和产生广谱抗病毒作用。

【19】昆虫怎么知道它们的位置

Nature    doi：10.1038/nature14446

昆虫的脑在导航过程中是怎样将视觉标志与路径整合相结合的一直不清楚。Johannes Seelig 和Vivek Jayarama对在一个虚拟现实台上行走的被绑住的果蝇的大脑进行了钙成像研究，发现“铺”在“椭球体”(ellipsoid body)上的一组带树突的神经元能够利用来自视觉标志和果蝇自身转动的信息来计算前进方向。这是关于已知对哺乳动物大脑的空间导航有贡献的“前进方向”(head direction)神经元的无脊椎动物对应物的第一个证据。

【20】对饥渴的混合反应

Nature   doi：10.1038/nature14416

动物通过设计用来重新平衡它们状态的特定行为来对生理平衡的变化做出反应。我们对为追求平衡所做出的这些调整背后的动机还不是很了解。在这篇论文中，Scott Sternson及同事对由身体自平衡神经元介导的饥渴的动机过程进行了研究。他们发现，除了促进寻找食物或水的行为外，对饥饿敏感的AGRP神经元和促进渴感的神经元还会传递被主动避开的“负价教育信号”(negative valence teaching signal)。这样所产生的净效应也许是，使动物对与食物摄取相关的提示有一个偏好，从而当动物通过食物和水的摄取达到生理平衡时抵消负价信号。

【21】具有真核生物倾向的古生菌

Nature   doi：10.1038/nature14447

真核细胞与原核生物的差别是如此之大，以至于了解真核生物起源和祖先一直是一个谜。遗传研究表明，古生菌比细菌更接近真核生物，但从生物化学上和形态上来说，古生菌与细菌的关系比与真核生物更近。但是现在，Thijs Ettema及同事从来自 “Loki’s Castle”活动热液喷发点的一个岩芯样本识别出了一些古生菌，它们符合作为一个基因组 “starter-kit”的要求，能够支持作为真核生物特征的更大的细胞和基因组复杂性。被称为Lokiarchaeota的这一新的古生菌类群在系统发生分析中是真核生物一个最相近的姐妹类群，它们所拥有的蛋白质本应是真核生物的特征。