23岁男子反复发热咳嗽，抗感染无效！为何？

病例介绍

患者男，23岁大学生，主诉发热伴咳嗽咳痰1月余。

2018年3月底：

患者出现发热，体温最高39℃，伴咳嗽咳痰，少许黄粘痰，有盗汗，略纳差乏力，无咯血；有肌肉胀痛，无咽痛，无鼻塞流涕，当地医院查胸片提示双下肺多发感染，阿莫西林抗感染1周后症状无好转。

4月2日至省级医院就诊：

胸部CT：双肺多发磨玻璃影及斑片影，双下肺显著，双侧腋下多发小淋巴结；

血常规：白细胞（WBC）正常，L：0.86×109/L，L% 15.22%，N% 79.41%；

心肌标志物：肌钙蛋白（cTnT）：17.25 ng/L，肌红蛋白：132 ug/L；

肿瘤标志物：CEA：5.76 ng/ml，CYFRA21-1：6.08 ng/ml，NSE：21.63 ng/ml；

Tspot：阳性；G试验、GM试验、隐球菌未见异常。

支气管镜检查：各支气管腔通畅，粘膜充血水肿，见较多白色分泌物，余未见异常。

支气管镜检查冲洗液：行细菌、真菌、结核菌检查均阴性。

住院期间外院具体诊断不详，予以甲强龙静滴（具体用法不详），患者体温正常后出院，并予强的松30 mg qd治疗。

4月15日患者再次出现发热，伴肌肉疼痛加重，仍有少许咳嗽咳痰，乏力较前加重，遂再次前往省级医院就诊：

血常规：WBC正常，L：0.57×109/L，L% 8.2%，N% 88.8%；

心肌标志物：cTnT：41.56 ng/L，肌红蛋白：59 ug/L；

抗核抗体（ANA）、抗可溶性抗原（ENA）、抗中性粒细胞抗体（ANCA）：阴性；  

尿常规：尿蛋白+/-；

生化：谷丙转氨酶（ALT）：335.6 U/L，谷草转氨酶（AST）：263.4 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）：630 U/L，肌酸激酶：424 U/L。

予以甲强龙40 mg抗炎，并保肝治疗后，患者仍有间断发热，遂于5月11日来我院就诊。

入院时查体：

T 37.1℃，SO2 97%（不吸氧），神清，精神萎，气平，皮肤粘膜无黄染，脸部及胸前、上肢见散在红色皮疹，全身浅表淋巴结无肿大，双肺叩诊清音，听诊双肺呼吸音粗，双下肺少许湿罗音，未闻及干啰音。

问题1：综合患者的病史特点，可以考虑哪些疾病可能？

1. 感染性疾病：病毒、真菌、结核/非结核分枝杆菌病（NTM）；

2. 肿瘤：原发支气管肺癌、淋巴瘤等其他；

3. 自身免疫疾病：血管炎、系统性红斑狼疮等。

针对以上考虑的疾病可能，在入院后对患者进行了更加全面的检查：

出凝血功能 ：活化部分凝血活酶时间（APTT） 32.1秒；D-二聚体 2.93 mg/L。

血沉：24 mm/H；高敏C反应蛋白（H-CRP）：6.5 mg/L；降钙素原（PCT）： 0.18 ng/ml。

血常规：WBC 4.85X10^9/L；Hb123 g/L；N% 82.5%；L% 12.8%；E%  0.6%。

特定蛋白：免疫球蛋白M 7.30 g/L；补体C3 0.77 g/L。

生化：蛋白电泳Alb 54.3%；蛋白电泳α1 5.6%；蛋白电泳γ 21.6%；ALT 124 U/L；AST 155 U/L；γ-GT 143 U/L；LDH 566 U/L；前白蛋白<0.08 g/L；葡萄糖 7.2；钙 2.13 mmol/L；CK 184 U/L，肾功能正常。

肿瘤标志物：CEA 13.8 ng/mL；Cyfra21-1 3.7 ng/mL；NSE 23.3 ng/mL；SCC 0.7 ng/ml。

细胞免疫：T淋巴细胞CD3 84.8%；自然杀伤细胞（CD56+16）3.1%；余正常。

心脏标志物：心肌肌钙蛋白T 0.068 ng/ml（<0.03 ng/ml)；肌红蛋白 88.3 ng/ml（28-72ng/ml）。

T-spot，G试验，隐球菌夹馍抗原、呼九联、CMV：均阴性。

自免肝相关抗体：抗可溶性肝/肝胰抗原抗体：(－)；抗肝溶质抗原I型抗体：(－)；抗肝肾微粒体I型抗体：(－)；抗线粒体M2亚型抗体：(－)。

自身抗体：抗核抗体：颗粒 1：100 ，其余结果均阴性。

获得性免疫缺陷综合症（HIV）、快速血浆反应素试验（RPR）、丙型肝炎病毒（HCV） : 均为阴性。

胸部CT：两肺上叶也可见磨玻璃影及斑片影，但还是以下肺为主。

右下肺穿刺：送检肺泡组织，肺泡上皮轻度增生，肺泡间隔少量淋巴细胞浸润，肺泡腔内大量泡沫样组织细胞沉着及纤维素性渗出物，考虑炎性病变。

肺组织送细菌、真菌、结核菌培养均阴性。

问题2：病例介绍到这里，您认为诊断是什么？

1. 结核

2. 病毒

3. 药物热

4. 自身免疫疾病

结核较少引起肌肉损伤，影像学特点不典型，并且复查T-spot为阴性，所以结核可能性小；整个疾病病程较长，且病毒检测均为阴性，所以病毒感染也可以排除；患者发热规律不符合药物热的可能，因为停药后体温并无下降，且皮疹无消退。

那么会是自身免疫疾病么？虽然患者存在多系统损伤，但是激素治疗的效果差，且自身抗体阴性。

不过我们注意到患者的身上有典型皮疹：眼眶周围皮疹，上胸、颈后背、掌指关节、指间关节伸侧皮疹。另外，患者的肌肉疼痛与体温无关，检查发现肌酸激酶明显升高，抗体检查结果显示MDA-5抗体、Ro-52抗体阳性。

问题3：MDA-5抗体阳性有什么意义？

MDA-5抗体与皮肌炎相关，且可以作为无肌病皮肌炎临床诊断的生物标记物。对于皮肌炎总体死亡率来说，MDA-5阳性与不良预后相关。

MDA-5抗体阳性的患者发生间质性肺疾病（ILD）的风险也更高，包括高死亡率的快速进展性ILD。因此，临床医生必须识别患者的皮肤表现，才能密切监测患者的肺部状态，尤其是不能进行普遍的自身抗体检测时。

所以最终诊断：皮肌炎。

问题4：什么是皮肌炎？

皮肌炎（Dermatomysitis, DM）是横纹肌非化脓性炎症性肌病，是皮肤和肌肉的弥漫性炎症性疾病，为系统性自身免疫病之一。其临床特点是四肢近端、肩周、颈周、髋周肌群进行性无力。

皮肤炎的病理特征包括以下几点：

皮肤可出现液化和空泡变性；

肌肉束间隔及血管周围炎：以B细胞及CD4+T淋巴细胞浸润为主；

毛细血管床减少：纤维蛋白血栓和毛细血管闭塞密度减低、剩余的扩张；

A.毛细血管床减少,剩余毛细血管管腔扩张；B.正常肌肉

皮肌炎的临床表现主要体现在以下几点：

肌肉病变：对称性四肢近端肌肉，肌无力以近端明显。晚期可出现肌萎缩；50%患者肌肉有压痛；罕见暴发型表现为横纹肌溶解，肌红蛋白尿，肾功能衰竭。

呼吸系统：呼吸肌受累，表现为呼吸困难、吸入肺炎肺泡炎和肺间质病变；胸膜炎及胸水罕见。

典型皮疹：Gottron皮疹；向阳皮疹；V区皮疹；披肩征。

其他：技工手；钙质沉着；皮肤异色症；“手枪套征” (Holster sign) 。

DM典型皮疹

皮肌炎的发现95%-99%伴有肌肉来源的酶活性上升，如CK、AST、ALT、LDH、醛缩酶（ALD）。同时肌电图提示肌源性损害，典型表现低波幅，短程多棘波，敏感性高但特异性差。

另外肌炎特异性抗体阳性，也提示皮肌炎可能，主要包括以下几种：

抗Mi-2抗体：抗原220～240kDa核蛋白复合物，阳性率5～20%，多见于典型DM（特异抗体），提示病情轻，不易合并肿瘤，多有“V”形区和甲周红斑，对激素反应好，5年存活率90%。

抗155/140和抗CADM-140：为DM特异性抗体，前者与恶性肿瘤有关，后者与临床无肌病性皮肌炎和快速发展的间质性肺炎相关。

其他：ANA、RF、抗scl-70、抗SS-A、抗SS-B、抗PM-Scl、抗Ku、抗肌肉成分的抗体：肌红蛋白、肌球蛋白、肌钙蛋白、原肌球蛋白等，但均不特异。

问题5：如何诊断皮肌炎？

这里主要介绍1975年Bohan&Peter诊断标准：

1. 对称性肢带肌和颈前屈肌无力；

2. 肌活检有肌炎的证据；

3. 血清肌酶升高，尤其是肌酸激酶；

4. 典型的肌炎肌电图表现；

5. 皮肌炎的典型皮疹：淡紫色眶周水肿性红斑；Gottron’s 丘疹。

符合所有1-4条即可确诊为多发性肌炎（PM）；符合第5条及1-4中的任意3条即可确诊DM。

问题6：如何治疗皮肌炎？

一般性治疗：

首选糖皮质激素治疗：泼尼松1-2 mg/（kg.d）；严重者200 mg以上。如何合并ILD，可大剂量甲强龙 0.5-1g/d冲3 d，待病情（肌力和CK）控制后逐渐减量，注意个体化。

用药到病情最大程度改善约需1-6个月，一般2-3个月减至pred 0.1 mg/（kg.d）后仍需维持数月或数年，疗程一般不应少于2年。

注意：激素可引起肌病（CK不高），应与肌炎复发鉴别。

免疫抑制剂：

甲氨蝶呤（MTX 10-15 mg/w）和硫唑嘌呤（AZA，2 mg/（kg.d））均须定期观察血象和肝功能情况。对于PM/DM中的激素抵抗和难治性PM/DM，需联合使用免疫抑制剂强化治疗：激素+MTX/AZA+CsA/CTX。

大剂量静脉丙球冲击（IVIg）：

IVIg对改善重症DM/PM的呼吸肌、吞咽肌受累有效。

其他药物：

氯喹（250-500 mg/d）对DM皮损有一定疗效。

蛋白同化激素能促进肌肉蛋白合成，减少尿肌酸的排泄。

而对于本例患者，入院后我们给予了保肝、营养支持，从5月17日起给予甲强龙40 mg bid、羟氯喹0.1 bid、环孢素0.1 bid。

到5月21日检查CK、肝功能正常，遂让患者出院。12月5日复查，各项指标均正常。

最后小结：

重视病史采集及体格检查，不轻易放过阳性症状及体征。

发热伴肺间质性改变，需要鉴别累及多系统的疾病。

治疗反应与初步诊断不符时，不要盲目调整治疗方案；需重新进行诊断与鉴别，明确诊断后调整治疗方案。

专家点评

金美玲教授

在自身免疫相关性肺间质性疾病（CTD-ILD）中，皮肌炎合并肺间质性病变是一种来势凶猛、进展迅速、预后差的疾病。皮肌炎常有发热、肌痛、乏力等症状，并伴有典型皮疹，累及呼吸系统时出现咳嗽、气喘，如合并间质性肺炎，会出现呼吸困难进行性加重。

该病起病时症状复杂，累及多系统，早期表现不典型时诊断有一定的难度，往往会延误疾病早期诊断，从而导致疾病进行性进展。肺部表现可先与肌病症状，肺实质累及程度和严重性与肌病病程、全身改变无明显相关性。

该例患者起病时因发热、咳嗽，肺部阴影，被收治在呼吸科，抗感染治疗无效，检查发现皮疹，肌酶升高、肝酶升高，加用激素治疗后热退、症状改善。后又出现症状反复，进一步检查发现肌炎相关抗体阳性，明确诊断为皮肌炎合并肺部病变。按照皮肌炎治疗原则加大激素用量，同时加用环孢素后患者症状缓解、各项指标好转。

该病例在诊治过程中有以下几点需要引起重视：

CTD-ILD越来越常见，很多以肺部表现为首发症状被收治在呼吸科，呼吸科医师要对该类疾病非常熟悉，并以整体观对待该类疾病，重视其全身表现，特别是皮肤、肌肉、关节症状，不放过任何一个细节。

该例患者起病时心肌酶明显升高，提示有心脏受累。但是病例叙述过程中呼吸科临床医师对心脏似乎关注度不够。心脏受累患者预后差，要引起重视。

皮肌炎合并肺部病变总体预后差，治疗复杂，疾病容易反复，该病例在加大激素和加用环孢素后疾病有所控制，但后续的治疗仍然很复杂，需要呼吸科和风湿免疫科团队联合管理。

专家简介

金美玲教授

医学博士，主任医师，博士生导师

复旦大学附属中山医院呼吸科气道疾病中心主任，肺功能室主任

中国医师协会变态反应分会副会长，上海医学会呼吸分会哮喘学组副组长，中华医学会呼吸分会哮喘学组委员，中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会常务委员，中国研究型医院学会罕见病分会理事，中国医师协会呼吸医师分会哮喘与变态反应工作委员会委员，上海医师协会整合医学分会委员。

张龙富

徐汇区中心医院呼吸与危重症医学科主治医生

现为复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科，PCCM专科培训学员